Li-Fraumeni sindrom, ili LFS, je genetsko stanje koje predisponira pojedince na različite vrste raka. Osobe s LFS često razvijaju ove rakove ranije u životu nego što je tipično u općoj populaciji. Postoji i veći rizik od drugog ili kasnijeg karcinoma u LFS-u.
Sindrom je prvi put prepoznat u nekoliko obitelji koji su razvili širok raspon različitih vrsta raka, osobito sarkoma, u ranoj životnoj dobi.
Osim toga, čini se da su članovi obitelji vjerojatnije razviti više, novih i različitih vrsta raka tijekom životnog vijeka. Frederick Li i Joseph Fraumeni, Jr, bili su liječnici koji su 1969. prvo izvještavali o ovim nalazima i tako je LFS dobio ime.
Zašto veći rizik od raka?
Ljudi s Li-Fraumeni sindromom imaju veći rizik od raka jer su naslijedili ono što je poznato kao germline mutacija u važnom genu TP53.
Preljubna mutacija je genetska promjena koja se dogodila u kliničkoj liniji roditelja pogođenih pojedinca - to jest, mutacija se u početku javlja u stanicama u jajnicima ili testisima koji dovode do jaja i spermija. Mutacije u tim stanicama su jedine vrste mutacija koje se mogu prenijeti izravno potomstvu u vrijeme začeća kada se jaja i sperma susreću kako bi formirali zigote. Tako će germline mutacije utjecati na svaku ćeliju u tijelu novog potomstva; Nasuprot tome, somatske mutacije se razvijaju negdje u pojedincu u nekom trenutku nakon začeća, ili mnogo, mnogo kasnije, i utječu na varijabilni broj stanica u tijelu.
Glavne germline mutacije u obiteljima s LFS su one koje utječu na funkciju TP53 gen. U svijetu istraživanja raka, gen TP53 je tako kritičan da je nazvan "čuvarom genoma".
TP53 je tumor supresorski gen - to jest, to je gen koji štiti stanicu od jednog koraka na put do raka.
Kada ovaj gen mutira takav da ne radi kako je namijenjen, ili da je njegova funkcija uvelike smanjena, stanica može napredovati do raka, često u kombinaciji s drugim genetskim promjenama. Ispitivanje TP53 mutacija zametnih linija prvo je razvijeno 1990. godine kada je potvrđena veza između p53 i LFS. Od tada je otkriveno gotovo 250 mutacija u cijelom genu TP53 .
Mutacija u nekom drugom genu, hCHK2, također je povezana s LFS-om, međutim njegov značaj je nejasan. HCHK2 gen je tumorski supresorski gen koji je aktiviran kao odgovor na oštećenje DNA. Samo mali broj obitelji nosi ovu mutaciju, a oni koji su pogođeni imaju sličan raspon zloćudnih tumora kao oni s TP53 mutacijama.
Koliko je visok rizik?
Procjenjuje se da u cjelini osoba s LFS-om ima 50 posto šanse za razvoj raka u dobi od 40 i čak 90 posto od dobi od 60 godina. Ako imate LFS, vaš individualni rizik ovisi dijelom o bez obzira jeste li muškarac ili žena, a ženke obično imaju veći rizik od muškaraca.
Ako pogledate životni rizik od raka kod muškaraca i žena s LFS-om u dobi od 50 godina, rizik od razvoja raka se razgrađuje na sljedeći način: 93 posto za žene i 68 posto muškaraca.
Ako razviju rak, žene također imaju tendenciju razvijanja tog raka u ranijoj dobi: 29 godina, u prosjeku, u odnosu na 40 godina kod muškaraca.
Veći rizik kod žena je prvenstveno zbog ranijeg raka dojke, prema studiji Mai i kolegama. Ovi istraživači također su otkrili da je među ženama koje su testirale pozitivne za mutacije TP53, rak dojke bio je daleko najčešći zloćudni tumor. Kumulativna pojava raka dojke bila je oko 85 posto u dobi od 60 godina. U istoj studiji, rizik od raka dojke značajno je porastao tijekom 20-ih žena, što potvrđuje da je probiranje raka dojke s početkom u dobi od 20 godina dobre prakse kod žena s LFS-om.
Ova razina rizika za mutacije TP53 usporediva je s onima koje se vide kod ženki s germline mutacijama u BRCA1 i BRCA2 - ovi geni su porasli na značajno izvještavanje o genetskom testiranju BRCA1 / 2 mutacija i preventivnim mastectomijama (poznatih osoba poput Angeline Jolie).
Koji su glavni rakovi uključeni?
Bilo koji se rak može razviti u bilo kojem pojedincu u bilo kojem trenutku. Međutim, osobe s LFS-om su poznate kao rana dijagnoza raka i visok životni rizik od nekoliko "jezgri" vrsta raka, uključujući sljedeće:
- Osteosarkoma - najčešći tip raka koji počinje u kostima
- Sarkom mekog tkiva - vrsta raka koja se razvija iz određenih tkiva, poput masnoća, mišića, živaca, vlaknastog tkiva, krvnih žila ili dubokog tkiva kože
- Rani karcinom dojke
- Tumori mozga
- Leukemija - rak stanice koje stvaraju krv
- Nadraženi kortikalni karcinom - rak adrenalnog korteksa, koji je vanjski sloj nadbubrežnih žlijezda. Nadbubrežne žlijezde leže na vrhu bubrega i igraju važnu ulogu u raznim hormonskim funkcijama.
U studiji iz Kleihues-a 1997., najčešće identificirani sarkom u LFS-u bio je osteosarkom, što odgovara 12,6 posto slučajeva, a slijede tumori mozga (12 posto) i sarkomi mekih tkiva (11,6 posto). Od sarkoma mekog tkiva najčešće se identificiraju rabdomiosarkomi (RMS). Drugi manje česti sarkomi prijavljeni uključuju fibrosarkome (koje se više ne smatraju pravim entitetom), atipičnim fibroksantomima, leiomiosarkomima, orbitalnim liposarkomima, sarkomima vretena stanica i nediferenciranim pleomorfnim sarkomima. Hematološke novotvorine ili karcinom krvi (kao što je akutna limfoblastična leukemija i Hodgkinov limfom) i adrenokortikalni karcinomi dogodili su se na frekvenciji od 4,2 i 3,6 posto.
Kako su identificirane više obitelji s genetskim mutacijama tipičnim za LFS, imamo mnogo više karcinoma.
LFS-spektar raka proširio se na melanom, pluća, gastrointestinalni trakt, štitnjače, jajnika i druge rakove.
Na temelju tradicionalnih procjena, rizik od razvoja sarkoma mekih tkiva i karcinoma mozga čini se da je najveći u djetinjstvu, dok je rizik od osteosarkoma najviši tijekom adolescencije, a rizik od karcinoma dojke kod žena raste značajno u dobi od 20 godina i nastavlja se na starije odrasloj dobi. Ove statistike su podložne promjenama, međutim, budući da se praksa testiranja za gene za predispoziciju raka razvija.
Kako je definiran Li-Fraumeni sindrom?
Postoje različiti kriteriji i definicije za ovaj sindrom. Neki su inkluzivniji od drugih. Klasična LFS je najrestriktivnija definicija jer zahtijeva dijagnozu sarkoma prije 45. godine života, dok su daljnja definicija poput Chompretovog kriterija pokušala složiti se u razvoju znanstvenih spoznaja o vrstama tumora i dobi u dijagnozi.
Klasični LFS kriteriji:
- Dijagnirano je sarkom (tip raka koji uključuje stanice mišića / koštane srži / zglobove / masnoće) prije 45 godina i
- Prvostupanjski rođak (roditelj, brat ili dijete) s bilo kojim rakom koji je dijagnosticiran prije 45 godina i
- Drugi rođak prvog ili drugog stupnja (uključujući tete, stričeve i više) s bilo kojim dijagnosticiranim karcinomom prije 45 godina ili sarkom dijagnosticiranim u bilo kojoj dobi.
Li-Fraumeni-slični (LFL) kriteriji:
- Kriteriji LFL bacili su širu mrežu kako bi uključili druge tipove karcinoma i uključili neke rodbine s dijagnozom nakon 45. godine života, a postoje dvije različite definicije:
- Definicija birtije: Dijagnosticiran je bilo koji karcinom ili sarkom u djetinjstvu, tumor na mozgu ili adrenokortikalni karcinom dijagnosticiran prije 45 godina i prvo ili drugo stupanjovo rođak s tipičnim rakom Li-Fraumeni (sarkom, karcinom dojke, tumor na mozgu, adrenokortikalni karcinoma ili leukemije) u bilo kojoj dobi i prvom ili drugom stupnju s bilo kojim rakom prije 60 godina starosti.
- Definicija jegulja: Imate 2 prve ili druge razine rođaka s Li-Fraumeni-povezanim malignima (sarkom, karcinom dojke, tumorom mozga, leukemijom, adrenokortikalnim tumorom, melanomom, rakom prostate, karcinomom gušterače) u bilo kojoj dobi.
Kritički kriteriji:
- Imate tumor koji pripada tumorskom spektru Li-Fraumeni (sarkom mekog tkiva, osteosarkom, premenopauzalnom karcinomu dojke, tumoru mozga, adrenokortikalnom karcinomu, leukemiji ili bronhoalveolarnom karcinomu pluća) prije 46 godina starosti i barem jedan prvi ili drugi- (osim karcinoma dojke, ako imate karcinom dojke) prije 56 godina starosti ili s višestrukim tumorima ili
- Imate više tumora (osim višestrukih tumora dojke), od kojih 2 pripadaju li-Fraumeni tumorskom spektru, a prvi se dogodio prije 46 godina ili
- Imate dijagnozu adrenokortikalnog karcinoma ili tumora choroidnog pleksusa, bez obzira na obiteljsku anamnezu.
Prema pregledu LFS-a od strane Schneider i suradnika, najmanje 70 posto osoba koje su klinički dijagnosticirane (tj. Upotrebom definicija kao što je gore navedeno) imaju prepoznatljivu štetnu mutaciju germline u TP53 tumorskom supresorskom genu.
Upravljanje rakom
Ako pojedinac s LFS-om razvije rak, preporučuje se rutinsko liječenje raka, s iznimkom raka dojke, pri čemu se preporučuje mastektomija, a ne lumpectomija, kako bi se smanjili rizici drugog raka dojke, a također i izbjegavanje terapije zračenjem.
Kod osoba s LFS-om savjetuje se izbjegavati terapiju zračenjem kad god je to moguće kako bi se ograničio rizik za malignost uzrokovanu sekundarnim zračenjem. Međutim, kada se zračenje smatra medicinski neophodnim za poboljšanje šanse za preživljavanje od određenog zloćudnog tumora, može se koristiti pri odluci liječnika i pacijenta koji liječi.
Probiranje i nadzor
Sve je veći poziv stručnjaka za stvaranje konsenzusa oko toga kako bi se trebale pregledati i brinuti o obitelji s FLS-om. Nažalost, iako se znanost brzo razvija, još uvijek nema takvih konsenzusa u svim područjima.
Učestalost štetnih TP53 mutacija u općoj populaciji nepoznata je, a istinska frekvencija FLS je nepoznata. Procjene variraju između 1 na 5.000 i 1 na 20.000. Kako više obitelji prolazi TP53 testiranje, istinita prevalencija LFS-a može postati jasnija.
Obraćajući se riziku od raka dojke
U Sjedinjenim Državama smjernice nacionalne mreže za opću raka (NCCN) preporučuju godišnju MR MRI za dobi od 20 do 29 godina i godišnju MRI i mamografiju od 30 do 75 godina. U Australiji, nacionalne smjernice preporučuju da se ponudi dvostrana mastektomija, inače se preporučuje godišnja MRI grudi od 20 do 50 godina. Schon i njegovi kolege preporučuju da bi se trebala uzeti u obzir mogućnost za smanjenje rizika bilateralne mastektomije ili pregled dojki kod žena bez raka s mutacijom u genu TP53 .
Preporuke NCCN-a
Na temelju otkrića da se rizik od raka dojke značajno povećava nakon drugog desetljeća, preporuke su ukazale na to da se dvostrana mastektomija treba uzeti u obzir od 20. godine. Godišnji rizik od raka dojke je oko 40-45 godina, a zatim se smanjuje, tako da je bilateralna mastectomija manje je vjerojatno da će imati koristi ženama preko 60 godina.
- Svijest o dojkama, s početkom u dobi od 18 godina, s periodičnim, dosljednim samopregledom dojki.
- Klinički pregled dojki, svakih 6-12 mjeseci, s početkom u dobi od 20 godina
- Dob 20-29 godina, godišnja screening MR MRI s kontrastom
- Dob 30-75 godina, godišnja screening MR MRI s kontrastom i mamogramom s obzirom na Tomosynthesis
- Starost> 75 godina, upravljanje treba razmotriti na pojedinačnoj osnovi.
- Za žene s mutacijom TP53 koje su liječene zbog raka dojke i koje nisu imale bilateralnu mastectomiju, probira s godišnjom MRI i mamografiju treba nastaviti kako je gore opisano.
- Kada se raspravlja o opciji smanjenja rizika za mastectomiju, trebalo bi postojati savjeti glede stupnja zaštite, stupnja specifičnog rizika od raka, mogućnosti rekonstrukcije i konkurentskih rizika drugih karcinoma. U takve diskusije treba uključiti psihosocijalne, društvene i aspekte kvalitete života koji prolaze kroz mastectomiju koja smanjuje rizik.
Obraćajući se drugim rizicima od raka
Preporuke NCCN-a
- Sveobuhvatni fizički pregled uključujući neurološki pregled s visokim indeksom sumnje za rijetke rakove i drugi zloćudni tumori kod preživjelih raka svakih 6-12 mjeseci.
- Kolonoskopija i gornja endoskopija svakih 2-5 godina počevši od 25 godina ili 5 godina prije najranijeg poznatog karcinoma debelog crijeva u obitelji (ovisno što se dogodi prije).
- Godišnji dermatološki pregled počevši od 18 godina.
- Godišnje MRI cijelog tijela
- Godišnja MRI mozga može se izvesti kao dio cijelog MRI tijela ili kao poseban ispit.
Ostali oblici probira i nadzora
Došlo je do pokusnog pokusa posinografske emisijske tomografije (FDG-PET) / CT snimanja u odraslih osoba s LFS-om koji su otkrili tumore u tri od 15 pojedinaca. Ove PET-CT snimke, iako velike za pronalaženje određenih tumora, također povećavaju izloženost zračenju svaki put kada su učinjene, pa je ova metoda skeniranja zaustavljena i pomaknula se na MRI cijelog tijela kod odraslih osoba s TP53 škodljivim varijantama.
Nekoliko istraživačkih skupina počelo je koristiti intenzivan program screeninga, uključujući brzu MRI-u cijelog tijela, MRI mozga, ultrazvučni pregled abdomena i laboratorijske pretrage adrenalne kortikalne funkcije. Ovakav program praćenja može poboljšati preživljavanje osoba s LFS-om otkrivajući tumore prije no što dođe do bilo kakvih simptoma, ali potrebno je više istraživanja kako bi se dokazalo da takav režim djeluje kod odraslih i djece s LFS-om.
Pojedinci s LFS-om su upitani o svojim stavovima prema nadzoru raka, a čini se da većina vjeruje u vrijednost nadzora za otkrivanje tumora u ranoj fazi. Također su izvijestili o osjećaju kontrole i sigurnosti povezanih s sudjelovanjem u redovitom programu nadzora
Testiranje djece za TP53 mutacije
Moguće je testiranje djece i adolescenata za znakovite mutacije LFS-a, ali su postavljeni zabrinutosti o mogućim rizicima, prednostima i ograničenjima, uključujući nedostatak dokazanih strategija nadzora ili prevencije te zabrinutosti zbog stigmatizacije i diskriminacije.
Preporuča se da testiranje osoba mlađih od 18 godina za patogene varijante TP53 bude učinjeno unutar programa koji pruža i predtestiranje i post-test informacije i savjetovanje.
> Izvori:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, i sur. Osnovno nadziranje Li-Fraumeni sindroma pomoću snimanja magnetske rezonancije cijelog tijela: meta-analiza [objavljeno 3. kolovoza 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni sindrom. J Pediatr Genet. 2016, 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon i Marc Tischkowitz. Kliničke implikacije germline mutacija u karcinom dojke: TP53. Rak dojke Res Treat. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Rizici prvih i naknadnih karcinoma među TP53 mutacijskim nosačima u NCI LFS kohorti. Rak . 2016, 122 (23): 3673-3681.
> NCCN smjernice za kliničku praksu u onkologiji 1.2018 - 3. listopada 2017: Genetski / obiteljski visokorizični pregled: dojke i jajnika. Smjernice NCCN-ove kliničke prakse: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, i sur. 2009 verzija kriterija Chompret za Li Fraumeni sindrom . J Clin Oncol. 2009. i 27 (26): e108-9.