Istraživanje biomarkera koji bi mogli predvidjeti vjerojatnost smanjenja raka
Ideja o korištenju vlastitog imunološkog sustava za borbu protiv raka nije roman, ali uzimanje ovog koncepta da se prevede u medicinsku praksu bio je uzvišena bitka.
Dobra vijest je da s nedavnim uspjehom lijekova koji se nazivaju inhibitori imunog kontrolnog toka , upotreba imunoterapije za liječenje raka revitalizirana je. Sada, osim razvoja više inhibitora imunog nadzora, istraživači su pronalaženje načina da bolje identificiraju najbolje kandidate za takve lijekove.
Drugim riječima, stručnjaci žele sastaviti zajedno koji će pacijenti najvjerojatnije imati koristi od ove vrste imunoterapije, što znači, čiji će se rak najvjerojatnije smanjiti ili čak nestati kao rezultat ovog tretmana.
Odgovori nisu izravni, stoga vrijedi malo vremena da razumijete osnove ovog naprednog istraživanja.
Odgovor na blokadu imunih kontrolnih točaka: biomarkeri
Istraživači istražuju načine identificiranja koje će imunoterapije biti najučinkovitije za svakog pacijenta. Idealno, onkolog (liječnik specijaliziran za liječenje raka) želi testirati stanice raka osobe za biomarker (ili više biomarkera).
Ti biomarkeri bi predvidjeli vjerojatnost neke osobe da odgovori na specifičnu imunoterapiju. Na taj način, vrijeme i potencijal za štetnim učincima ne gube na lijek koji je već poznat kao manje učinkovit za tu vrstu stanice raka.
Tri primjera biomarkera raka koji mogu pomoći u predviđanju odgovora osobe na inhibitore imunog kontrolnog toka uključuju:
- PD-L1 ekspresija (jesu li stanice unutar tumora eksprimiraju protein nazvan programirani death-ligand 1)
- Mutational load (da li stanice unutar tumora nose visoke stope genetske mutacije)
- Status popravka neusklađenosti (jesu li stanice unutar tumora mismatch popravak manjkav ili stručnjak)
Istražimo ova tri biomarkera detaljnije.
Na taj način možete shvatiti malo znanosti zašto bi neki inhibitor kontrolne točke imunološkog sustava mogao raditi za jednu osobu, a ne na drugu.
PD-L1 izraz
PDL-1 je protein eksprimiran na površini nekih stanica raka. Njegova je svrha trik imunološki sustav u razmišljanju da su stanice raka zdrave ili "dobre". Na taj način tumor izbjegava napad imunološkog sustava - tajnu, ali sofisticiranu i izbjegavajuću taktiku.
Međutim, sada postoje lijekovi koji blokiraju PD-L1 . Na taj način rak otkriva imunološki sustav jer su stanice raka izgubile masku, tako da govore. Lijekovi koji blokiraju PD-L1 nazivaju se inhibitori kontrolne točke imunološkog sustava i uključuju:
- Tecentriq (atzolizumab): blokira PD-L1
- Bavencio (avelumab): blokira PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): blokira PD-L1
Ti su lijekovi korisni u liječenju brojnih različitih vrsta raka poput raka mokraćnog mjehura, raka pluća ne-malih stanica i raka kancerozne stanice Merkel.
Postoje također i inhibitori imunog kontrolnog toka koji blokiraju PD-1 (koji se vežu na PD-L1 i mogu se izraziti i stanicama raka), a to uključuje:
- Opdivo (nivolumab): blokira PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blokira PD-1
Istraživanja pokazuju da su ti lijekovi korisni u liječenju raka kao što su melanom, karcinom pluća ne-malih stanica, rak bubrega, rak mjehura, rak glave i vrata i Hodgkinov limfom.
U potrazi za biomarkerima koji bi odredili vjerojatnost da osoba reagira na jedan od gore navedenih lijekova, istraživači su počeli testirati stanice raka za PD-L1. Doista, iako istraživanje pokazuje da je ekspresija PD-L1 jedan faktor koji je najbliže povezan s odgovorom na bloker PD-L1 ili PD-1, još treba još istraživanja.
Drugim riječima, PD-L1 ekspresija sama po sebi ne može biti dovoljan pokazatelj da li će se rak čovjeka smanjiti ili nestati s jednim od gore spomenutih lijekova. To nije savršeni biomarker, ali dobar je do sada.
Mutacijsko opterećenje
Osim PD-L1 ekspresije na stanicama raka, istraživači su proučavali vezu između mutacijskog opterećenja tumora i njegovog odgovora na inhibitor imunog kontrolnog toka.
Prvo, da biste shvatili što je mutacijsko opterećenje, morate shvatiti što je mutacija i kako se to odnosi na rak.
Što je mutacija?
Mutacija je promjena u sekvenci DNA koja čini gen. Mutacije mogu biti nasljedne (što znači da su prenesene od vaših roditelja) ili stečene.
Sa stečenim mutacijama, mutacija je prisutna samo u somatskim stanicama (sve stanice u tijelu, ali jaja i stanice spermija) pa se ne mogu prenijeti na sljedeću generaciju. Dobivene mutacije mogu se pojaviti zbog čimbenika okoline, poput oštećenja sunca ili pušenja ili zbog pogreške koja se javlja kada se DNA stanica kopira (naziva se replikacija).
Kao iu normalnim stanicama, nabrojene mutacije također se javljaju u stanicama raka, a određene vrste karcinoma imaju veće stope mutacija od drugih. Na primjer, dvije vrste raka koje imaju veliki broj somatskih mutacija su rak pluća , od izlaganja dimu cigarete i melanoma , od izlaganja suncu.
Što je visoko Mutational Load?
Postoje istraživanja koja upućuju na to da tumori s visokim stopama somatskih mutacija (veći mutacijski opterećenje) imaju veću vjerojatnost da reagiraju na inhibitore imunog kontrolnog toka od tumora s nižim stopama genetskih mutacija.
To ima smisla jer, s više mutacija, tumor bi teoretski mogao biti prepoznatljiviji imunološkom sustavu osobe. Drugim riječima, teško je sakriti sa svim onim abnormalnostima gena.
Zapravo, ove nove sekvence gena završavaju stvaranjem novih proteina specifičnih za tumore, nazvanim neoantigeni. To su ti neoantigeni koji se nadaju imunološkom sustavu i napadaju (imunogenski rak neoantigeni jer izazivaju imuni odgovor).
Status popravka neusklađenosti
Ljudsko tijelo prolazi kroz stalni proces popravljanja za popravljanje DNK pogrešaka tijekom replikacije stanica. Ovaj postupak za popravak DNK pogrešaka naziva se neusklađenost popravka.
Istraživanje inhibitora imunih kontrolnih točaka otkrilo je da se tumorov status za popravak neusklađenosti može koristiti za predviđanje odgovora osobe na imunoterapiju. Konkretno, tumori koji nisu mismatch popravak manjkav (što znači da su obje kopije gena za popravak neusklađenosti mutirane ili ušutkane) ne mogu popraviti pogreške DNA.
Ako stanice raka imaju smanjenu sposobnost popravljanja oštećenja DNA, mogu nakupiti puno mutacija koje ih čine prepoznatljivim imunološkom sustavu . Drugim riječima, oni počinju izgledati sve više i više razlikuju od normalnih (noncancerous) stanica.
Istraživanja pokazuju da karcinom s nedostatkom popravljanja neusklađenosti sadrži puno bijelih krvnih zrnaca koji su ostavili krvotok za ulazak u tumor - znak robusnog imunog odgovora i pokazatelj da je ovaj rak mnogo ranjiviji na imunoterapiju.
To je u suprotnosti s nepovjerljivim popravcima poznatih karcinoma, koji pokazuju malu infiltraciju tumora bijelih krvnih stanica.
Rak i imunološki sustav: kompleksna interakcija
Pojava imunoterapija koje ciljaju bjelančevine na kontrolnoj točki donijela je uzbuđenje i nadu onima koji liječe i traju karcinom. Ali s obzirom na nesavršen biomarker ekspresije PD-L1, drugi pouzdani biomarkeri trebaju biti identificirani i istraženi. Iako su mutacije u odnosu na mutaciju i popravak DNA popravci veliki početci, testovi i dalje moraju biti validirani za upotrebu u bolesnika.
Uz to, određivanje mogućnosti osobe da reagira na specifičnu imunoterapiju vjerojatno će doći iz analize višestrukih vrsta podataka, tj. Tako da govorimo o genetskom profilu tumora.
Riječ od
Konačno, važno je da se ne previše opskrbljujete ovdje složenim detaljima.
Umjesto toga, molimo da shvatite da dok obećavajući i izuzetno uzbudljivi, inhibitori imunološke točke provjere odobravaju samo FDA za liječenje određenih vrsta i stadija karcinoma. Oni svibanj ili svibanj ne biti odgovor za vas ili voljene osobe, ali pokazuju ogroman napredak u razvoju novih tretmana za rak. U svakom slučaju, ostanite se nadajući i nastavite svoje elastično putovanje.
> Izvori:
> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Imunoterapija raka: početak kraja raka? BMC Med . 2016. 5. svibnja; 14: 73.
> Le Dt et al. PD-1 blokada kod tumora s nedostatkom popravljanja neusklađenosti. N Eng J Med . 2015. 25. lipnja; 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV et al. Validacija biomarkera za predviđanje odgovora na imunoterapiju u raku: Volumen 1 - predanalitička i analitička validacija. J Immunother Cancer . 2016 15. studenoga; 4: 76. eCollection 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. Oštećenja DNA i popravak biomarkera imunoterapijskog odgovora. Rak Discov . 2017, 7 (7): 675-93.
> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Načela imunoterapije raka. Atkins MB, ed. Do danas. Waltham, MA: UpToDate Inc.