Imunoterapija 101: Što je i kako funkcionira

Kako imunoterapija može pomoći našim imunološkim sustavima borbu protiv raka

Ako se osjećate zbunjenima o tome kako imunoterapija radi na liječenju raka, postoji dobar razlog. Imunoterapija nije samo jedna vrsta liječenja; umjesto toga postoji nekoliko široko različitih tipova tretmana koji spadaju pod ovaj naslov. Zajednička je činjenica da ti tretmani upotrebljavaju imunološki sustav ili principe imunološkog odgovora da se bore protiv raka.

Drugim riječima, ti tretmani, koji se nazivaju biološka terapija, koriste se za promjenu tjelesnog imunološkog sustava ili uporabu supstanci koje imunološki sustav stvara za borbu protiv raka.

Zašto je imunoterapija tako uzbudljiva?

Ako ste nedavno pročitali novine, vjerojatno ste vidjeli naslove s dramatičnim porukama poput "lijeka je blizu" kada opisujete imunoterapiju. Je li to nešto za uzbuđenje, ili je to samo više medijskih priča?

Dok tek počinjemo naučiti o ovim tretmanima, a zasigurno ne rade za sve vrste raka, područje imunoterapije doista je nešto za uzbuđenje. Zapravo, imunoterapija je proglašena kliničkim rakom karcinoma 2016. godine od strane Američkog društva kliničke onkologije. Za one koji žive s rakom, ovo polje, zajedno s napredovanjem u tretmanima kao što su ciljane terapije, razlozi su osjećaj nade - ne samo za budućnost, već za danas.

Za razliku od mnogih napretka na onkologiji koja se temelji na ranijim tretmanima, imunoterapija je uglavnom posve novi način liječenja raka (nespecifični imunološki modulatori kao što je interferon bili su oko nekoliko desetljeća). U usporedbi s mnogim drugim tretmanima:

Povijest imunoterapije

Koncept imunoterapije već dugo traje. Prije jednog stoljeća, liječnik poznat kao William Coley je istaknuo da neki pacijenti, kada su zaraženi bakterijama, izgledaju kao da se bore protiv raka. Još jedan liječnik po imenu Steven Rosenberg pripisuje se postavljanju pitanja o drugačijem fenomenu s rakom. U rijetkim slučajevima, rak može samo otići bez ikakvog liječenja. Ova spontana remisija ili regresija raka je dokumentirana, iako je vrlo rijetka pojava.

Dr. Rosenbergova teorija je da je njegov imunološki sustav napadao i uklonio rak.

Teorija iza imunoterapije

Teorija iza imunoterapije je da naši imunološki sustavi već znaju kako se boriti protiv raka. Kao što naša tijela mogu prepoznati, označiti i montirati imunološki odgovor protiv bakterija i virusa koji napadaju naše tijelo, stanice raka također se mogu označiti kao abnormalne i eliminirane imunološkim sustavom.

Onda zašto ne naš imunološki sustav bori se protiv svih raka?

Učenje o mehanizmu lijekova imunoterapije postavlja pitanje: "Ako naši imunološki sustavi znaju kako se boriti protiv raka, zašto ne?

Kako je jedan od dva muškarca i jedna od tri žene suđeno da razvijaju rak tijekom cijelog života? "

Prije svega, naši imunološki sustavi djeluju nevjerojatno dobro u procesu čišćenja oštećenih stanica koje bi mogle postati stanice raka. Imamo nekoliko gena ugrađenih u našu DNA, poznatu kao geni za suzbijanje tumora , koji pružaju nacrt za proteine ​​koji popravljaju i oslobađaju tijelo oštećenih stanica. Možda bi moglo biti bolje pitanje: "Zašto mi svi ne razvijaju rak češće?"

Nitko ne zna točno zašto neke stanice raka bježe od otkrivanja i uništavanja imunološkog sustava. Dio razuma, koji se misli, jest da stanice raka mogu biti teže otkriti od bakterija ili virusa, jer nastaju iz stanica koje se normalno smatraju našim imunološkim sustavom. Imunološke stanice su dizajnirane tako da kategoriziraju ono što vide kao sebe ili ne-sebe, a budući da stanice raka proizlaze iz normalnih stanica u našim tijelima, oni mogu skliznuti kao normalno. I obična količina kancerogenih stanica također može igrati ulogu, s brojem tumorskih stanica u tumoru koji nadvladavaju sposobnost manjeg broja imunoloških stanica.

No, razlog je vjerojatno trickier od prepoznavanja ili brojeva - ili barem, stanice raka su trickier. Često stanice raka izbjegavaju imunološki sustav tako da se "pretvaraju" da izgledaju kao normalne stanice. Neke stanice raka su shvatile načine kako se prikriti, maskirati ako želiš. Skrivanjem na ovaj način mogu pobjeći od otkrivanja. Zapravo, jedna vrsta imunoterapijske droge djeluje uglavnom uklanjanjem maske iz tumorskih stanica.

Kao konačna napomena, važno je napomenuti da imunološki sustav ima dobru ravnotežu provjera i ravnoteže. S jedne strane važno je boriti se s stranim osvajačima. S druge strane, ne želimo se boriti protiv stanica u vlastitim tijelima, a zapravo autoimune bolesti kao što je reumatoidni artritis povezane su s "preaktivanim imunološkim sustavom".

Ograničenja imunoterapije

Dok čitate, važno je prepoznati neka ograničenja imunoterapije u ovoj fazi razvoja. Jedan je onkolog nazvao na ovaj način: imunoterapija je liječenje raka, budući da je prvi let Wright Brothers bio u zrakoplovstvu. Područje imunoterapije je u početku.

Znamo da ti tretmani ne rade za sve, pa čak i za većinu ljudi s većim brojem karcinoma. Osim toga, nemamo jasan pokazatelj tko će točno imati koristi od ovih lijekova. Potraga za biomarkerima ili drugi način odgovora na ovo pitanje trenutno je aktivno područje istraživanja.

Kratak pregled imunološkog sustava i raka

Da biste razumjeli malo o tome kako ti individualni tretmani rade, može vam biti korisno ukratko pregledati kako imunološki sustav funkcionira u borbi protiv raka. Naš imunološki sustav sastoji se od bijelih krvnih stanica kao i tkiva limfnog sustava kao što su limfni čvorovi. Iako postoji mnogo različitih vrsta stanica, kao i molekularnih putova koji rezultiraju uklanjanjem stanica raka, "velike oružje" u borbi protiv raka su T-stanice (T limfociti) i prirodne stanice ubojica . Ovaj potpuni vodič za razumijevanje imunološkog sustava pruža dubinsku raspravu o osnovama imunološkog odgovora.

Kako se imuni sustav borbe protiv raka?

Da bismo se borili protiv stanica raka, postoje mnoge funkcije koje imuni sustavi trebaju izvesti. Jednostavno, to uključuje:

Ovaj članak o tome kako T-stanice rade na borbi protiv raka opisuje proces kojim se te korake javljaju, a ovaj članak o ciklusu imuniteta raka daje dijagrami pojedinačnih koraka.

Kako stanice raka skrivaju iz imunološkog sustava?

Također može biti korisno znati kako stanice raka često uspijevaju izbjeći otkrivanje ili napad naših imunoloških sustava. Stanice raka mogu se sakriti:

Ako ste zbunjeni za neke od razlika između stanica raka, a što čini stanice raka jedinstvenim, sljedeći članci raspravljaju o tome što čini stanicu stanicu raka i razlike između stanica raka i normalnih stanica .

Vrste i mehanizmi imunoterapije

Možda ste čuli za imunoterapiju opisanu kao tretman koji "pojačava" imunološki sustav. Ovi tretmani zapravo su mnogo složenije nego jednostavno davanje imunološkog sustava poticaj. Pogledajmo neke od mehanizama kojima djeluje imunoterapija, kao i kategorije tretmana koje se danas koriste ili istražuju.

Mehanizmi imunoterapije

Neki mehanizmi kojima imunoterapijski lijekovi mogu liječiti rak uključuju:

Vrste imunoterapije

Metode imunoterapije koje su trenutno odobrene ili se procjenjuju u kliničkim ispitivanjima uključuju:

Važno je napomenuti da postoji značajna preklapanja između ovih terapija. Na primjer, lijek koji se koristi kao inhibitor kontrolne točke može također biti monoklonsko protutijelo.

Monoklonska protutijela (Terapeutska protutijela)

Monoklonska protutijela rade tako da stanice raka postignu metu i koriste se neko vrijeme, posebno za rakove kao što su neke vrste limfoma.

Kad imuni sustavi dođu u dodir s bakterijama i virusima, šalju se poruke koje rezultiraju formiranjem protutijela. Zatim, ako se isti napadač ponovno pojavi, tijelo je spremno. Imunizacije kao što je gripu uzrokuju otkrivanje imunološkog sustava virusom (pucao) ili inaktiviranim virusom gripe (nazalni sprej), tako da može proizvesti protutijela i biti pripremljena ako virus ulazi u vaše tijelo.

Terapijska ili monoklonska antitijela rade na sličan način, ali umjesto toga to su "čovjek-made" antitijela dizajnirana za napad stanica raka, a ne mikroorganizama. Antitijela se vežu na antigene (bjelančevine) na površini stanica raka, kao što bi ključ ušao u bravu. Jednom kad su stanice raka tako označene ili obilježene, druge stanice imunološkog sustava upozorene su da unište stanicu. Možete misliti na monoklonska antitijela koja su slična narančastoj boji za raspršivanje koje možete vidjeti na oboljelom stablu. Oznaka je signal da se stanica (ili stablo) treba ukloniti.

Druga vrsta monoklonskog protutijela može se umjesto toga vezati na antigen na stanicu raka kako bi blokirao signal rasta od dobivanja pristupa. U ovom slučaju, bilo bi kao stavljanje ključa u bravu, tako da se drugi ključ - signal rasta - nije mogao povezati. Lijekovi Erbitux (cetuximab) i Vectibix (panitumumab) djeluju kombiniranjem i inhibicijom EFGR receptora (antigena) na stanicama raka. Budući da je EGFR receptor tako "blokiran", signal rasta ne može se vezati i reći da stanica raka podijeli i raste.

Široko korišteno monoklonsko protutijelo je lijek za limfome Rituxan (rituximab). Ova antitijela se vežu na antigen zvan CD20-a tumorski marker na površini kancerogenih B limfocita u nekim limfomima B stanice.

Monoklonska protutijela trenutno su odobrena za nekoliko vrsta raka. Primjeri uključuju:

Druga vrsta monoklonskog protutijela je bispecifično protutijelo. Ta antitijela se vežu na dva različita antigena. Jedan označava stanicu raka, a druga radi za zapošljavanje T stanice i dovede ih zajedno. Primjer je Blincyto (blinatumomab).

Konjugiranih monoklonskih protutijela

Monoklonska antitijela iznad same rade, ali protutijela se također mogu vezati na kemoterapijski lijek, toksičnu supstancu ili radioaktivnu česticu u metodi liječenja zvane konjugirane monoklonska protutijela . Riječ konjugirana znači "priloženo". U takvoj situaciji, "nosivost" se isporučuje izravno u stanicu raka. Ako se protutijelo veže na antigen na stanicu raka i isporučuje "otrov" (droga, toksina ili radioaktivne čestice) izravno na izvor, može doći do manje oštećenja zdravih tkiva. Neki lijekovi u ovoj kategoriji odobreni od strane FDA uključuju:

Inhibitori imunog kontrolnog toka

Inhibitori imunog kontrolnog toka rade skidanjem kočnica s imunološkog sustava.

Kao što je gore navedeno, imunološki sustav ima provjere i ravnoteže, tako da ne prevladava ili ne podvlači. Da bi se spriječilo prekomjerno opskrbljivanje i uzrokuje autoimunu bolest, postoje inhibitorne kontrolne točke na imunološkom putu koji su regulirani, baš kao i kočnice koje se koriste za usporavanje ili zaustavljanje automobila.

Kao što je gore navedeno, stanice raka mogu biti lukav i zavaravaju imunološki sustav. Jedan od načina na koji to rade je putem kontrolnih proteina. Proteini kontrolne točke su tvari koje se koriste za suzbijanje ili usporavanje imunološkog sustava. Budući da stanice raka proizlaze iz normalnih stanica, imaju sposobnost stvaranja tih proteina, ali ih koriste abnormalnim načinom da se izbjegnu otkrivanje imunološkog sustava. PD-L1 i CTLA4 su kontrolni proteini koji se eksprimiraju u većem broju na površini nekih stanica raka Drugim riječima, neke stanice raka nađu način da se koriste ove "normalne bjelančevine" na abnormalan način; za razliku od tinejdžera koji može imati olovnu stopu na akcelerator automobila, ti proteini stavljaju glavnu stopu na kočnice imunološkog sustava.

Lijekovi koji se nazivaju inhibitori kontrolnih točaka mogu se vezati s tim proteinima kontrolne točke, kao što je PD-L1, što otpušta kočnice, tako da se imunološki sustav može vratiti na posao i boriti se protiv stanica raka.

Primjeri inhibitora kontrolnih točaka koji se trenutno koriste su:

Istraživanje sada istražuje prednosti kombiniranja dva ili više lijekova u ovoj kategoriji. Na primjer, upotrebom PD-1 i CTLA-4 inhibitora zajedno (Opdivo i Yervoy) pokazuje obećanje.

Adoptivni prijenos stanica i T-stanica terapija

Usvojene stanice i CAR T-stanične terapije su metode imunoterapije koje poboljšavaju vlastiti imunološki sustav. Jednostavno, pretvaraju naše stanice koje se bore za borbu protiv raka u bolje borce povećavajući njihovu borbenu sposobnost ili njihov broj.

Prihvatljiv prijenos stanica

Kao što je ranije navedeno, jedan od razloga zašto se naši imunološki sustavi ne bore s velikim tumorima jesu da su oni jednostavno nadvladani i nadmašeni. Kao analogija, možda mislite da ima 10 vojnika na prvoj crti koja ide protiv stotine tisuća protivnika (stanice raka). Ovi tretmani iskoristiti borbene djelovanje vojnika, ali dodati više vojnika na prvu liniju.

Uz ove tretmane, liječnici najprije uklanjaju T stanice s područja koja okružuje vaš tumor. Nakon prikupljanja T stanica, uzgajaju se u laboratoriju (i aktiviraju se s citokinima). Nakon što se dovoljno razmnoži, oni se zatim ubrizgavaju natrag u vaše tijelo. Ovaj tretman zapravo je rezultirao lijekom za neke ljude s melanomom.

CAR T-stanična terapija

Nastavljajući s gore navedenom automobilskom analogijom, terapija CAR T-stanica može se smatrati kao da se imunološki sustav "podešava". CAR označava receptor kimernog antigena. Kimer je termin koji znači "pridružio se". U ovoj terapiji, antitijelo je povezano s (vezanom za) T-stanični receptor.

Kao i kod usvajanja prijenosnih stanica, prvo se prikupljaju T-stanice iz regije vašeg tumora. Tvoje su T-stanice zatim modificirane kako bi se eksprimirao protein koji se naziva receptor kimernog antigena ili CAR. Ovaj receptor na T-stanicama omogućuje im da se pričvrste na receptore na površini stanica raka kako bi ih uništili. Drugim riječima, pomaže vašim T-stanicama u prepoznavanju stanica raka.

Još nema terapije za T-stanice za CAR, koje su odobrene, ali se testiraju u kliničkim ispitivanjima s ohrabrujućim rezultatima, posebno protiv leukemije i melanoma.

Cjepiva protiv raka

Cjepivo protiv raka jesu imunizacije koje djeluju uglavnom pokretanjem imunološkog odgovora na rak. Možda čujete cjepiva koja mogu spriječiti rak, poput hepatitisa B i HPV, ali cjepiva protiv raka koriste se s drugačijim ciljem da napadnu već prisutan rak.

Kada ste imunizirani protiv, recimo, tetanus, vaš imunološki sustav je izložen maloj količini ubijenog tetanusa. Kada to vidite, vaše tijelo prepoznaje ga kao strano, uvodi ga u B-stanicu (B-limfocit) koja tada proizvodi protutijela. Ako ste ponovno izloženi tetanusu, kao da ste koračali hrđavom noktu, vaš imunološki sustav je spreman i spreman za napad.

Postoji nekoliko načina na koje se proizvode cjepiva. Cjepiva protiv karcinoma mogu biti načinjena pomoću tumorskih stanica ili tvari koje proizvode tumorske stanice.

Primjer cjepiva protiv raka koji se koristi u Sjedinjenim Državama je Provenge (sipuleucel-T) za rak prostate. Cjepiva protiv raka trenutačno se testiraju za nekoliko vrsta raka, kao i za sprečavanje ponovnog pojavljivanja raka dojke.

Kod raka pluća, na Cubu je proučavana dva odvojena cjepiva, CIMAvax EGF i Vaxina (racotumomab-alum), za karcinom pluća ne-malih stanica. Ova cjepiva, za koje je utvrđeno da povećavaju opstanak bez progresije kod nekih ljudi s karcinomom pluća ne-malih stanica , počinju se proučavati i u Sjedinjenim Državama. Ova cjepiva rade dobivanjem imunološkog sustava za stvaranje protutijela protiv receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR). EGFR je protein na površini stanica koji je preekspresiran kod nekih ljudi s rakom pluća.

Onkolitički virusi

Upotreba onkolitičkih virusa analogno se naziva "dinamit za stanice raka". Kad razmišljamo o virusima, obično mislimo na nešto loše. Virusi poput obične hladnoće inficirati naše stanice ulaskom u stanice, množenjem, i na kraju uzrokujući stanice praska.

Onkolitički virusi se koriste za "zarazu" stanica raka. Ovi postupci djeluju na nekoliko načina. Oni ulaze u stanicu raka, umnožavaju i uzrokuju pucanje stanica, ali i oslobađaju antigene u krvotok koji privlači više imunoloških stanica da dođu i napadaju.

Nema nikakvih onkolitskih virusnih terapija koje su još odobrene u Sjedinjenim Američkim Državama, ali se proučavaju u kliničkim ispitivanjima za nekoliko vrsta raka.

Citokini (modulatori imunološkog sustava)

Modulatori imunološkog sustava su oblik imunoterapije dostupan već dugi niz godina. Ovi tretmani se nazivaju "nespecifična imunoterapija". Drugim riječima, oni pomažu imunološkom sustavu da se bore protiv svih napadača, uključujući rak. Ove imunoregulatorne tvari - citokini - uključujući i interleukine (IL) i interferone (IFNs) naglašavaju sposobnost imunoloških stanica da se bore protiv raka.

Primjeri uključuju IL-2 i IFN-alfa koji se rabe za rak bubrega i melanome među ostalim karcinomima.

Adjuvantna imunoterapija

BCG je jedan oblik adjuvantne imunoterapije koja je trenutno odobrena za liječenje raka. BCG predstavlja Bacillus Calmette-Guerin i cjepivo se koristi u nekim dijelovima svijeta kao zaštita od tuberkuloze. Također se može koristiti za liječenje raka mokraćnog mjehura. Cjepivo se, umjesto da se daje kao imunizacija, umjesto toga ubrizgava u mjehur. U mjehuru, cjepivo proizvodi nespecifični odgovor koji pomaže u borbi protiv raka.

Nuspojave

Jedna od nade je, jer se imunoterapija posebno odnosi na rak, da će ti tretmani imati manje nuspojava od tradicionalnih kemoterapijskih lijekova. Kao i sve terapije protiv raka, lijekovi za imunoterapiju mogu rezultirati nuspojavama, koji se razlikuju ovisno o kategoriji imunoterapije, kao i posebnim lijekovima. Zapravo, jedan od načina na koji su opisani ti učinci jest "bilo što s onim" - "itis" je sufiks što znači upalu.

Budućnost

Područje imunoterapije je uzbudljivo, ali imamo mnogo naučiti. Srećom, količina vremena koje je potrebno za ove nove tretmane da se zapravo koristi za osobe s rakom također je poboljšana, dok je u prošlosti bilo dugo vremena između otkrića lijeka i vremena kada je klinički korišten. S lijekovima poput ovih, u kojima se lijekovi razvijaju gledajući specifična pitanja u liječenju raka, vrijeme razvoja je često znatno kraće.

Kao takav, također se mijenja i uporaba kliničkih ispitivanja. U prošlosti su ispitivanja u fazi 1 - prva ispitivanja u kojima se novi lijek ispituje na ljudima - smatrali više od napora "posljednjeg jarka". Dizajniran je više kao metoda poboljšanja medicinske skrbi za one u budućnosti, a ne osobe koja sudjeluje u suđenju. Sada ti isti postupci mogu ponuditi nekim ljudima jedinu priliku za život s njihovom bolesti. Odvojite trenutak da biste saznali više o kliničkim ispitivanjima , kao io tome kako ljudi pronađu klinička ispitivanja za rak .

> Izvori:

> Američko društvo za kliničku onkologiju. Cancer.Net. Imunoterapija: Klinička raka dojke u godini 2016. godine. 02/04/16.

> Farkona, S., Diamandis, E., i I. Blasutig. Imunoterapija raka: početak kraja raka? , BMC Medicina . 2016. 14 (1): 73.

> Kamat, A., Sylvester, R., Bohle, A. i sur. Definicije, krajnje točke i klinička ispitivanja za ne-mišićno invazivno raka mokraćnog mjehura: preporuke iz Međunarodne skupine za karcinom mokraćnog mjehura. Časopis za kliničku onkologiju . 2016. 34 (16): 1934-44.

> Lu, Y. i P. Robbins. Ciljanje neoantigena za imunoterapiju raka. Međunarodna imunologija . 19. 6. 2016. (Epub ispred tiska).

> Mittendorf, E., i G. Peoples. Ubrizgavanje nade - pregled cjepiva protiv raka dojke. Onkologija . 2016. 30 (5): pii: 217054.

> Nacionalni institut za rak. CAR T-Cell terapija: inženjering imunološkim stanicama pacijenata da liječe svoje rakove. Ažurirano 16.10.14. CAR T-Cell terapija: inženjering imunološkim stanicama pacijenata da liječe svoje rakove

> Nacionalni institut za rak. Imunoterapija. 04/29/15.

> Nacionalni institut za rak. Imunoterapija: Korištenje imunološkog sustava za liječenje raka. Ažurirano 15.9.15.

> Župa, C. Imunoterapija raka: prošlost, sadašnjost i budućnost. Imunologija i stanična biologija . 2003. 81: 106-113.

> Redman, J., Hill, E., AlDeghaither, D., i L. Weiner. Mehanizmi djelovanja terapijskih protutijela za rak. Molekularna imunologija . 2015. 67 (2 PtA): 28-45.

> Vilgelm, A., Johnson, D., i A. Richmond. Kombinatorni pristup imunoterapiji raka: snaga u broju. Journal of Leukocyte Biology . 2016. lipnja 2. (Epub ispred tiska).