Vaše tijelo ima različite vrste bijelih krvnih stanica. Jedna vrsta, limfocit , dolazi u dvije glavne vrste: B-stanice i T-stanice. Ovdje, u kontekstu liječenja raka, uglavnom se bavimo tom drugom vrstom, T-stanicom.
Dakle, što je terapija T-staničnim receptom antigenskog receptora (CAR)? Ukratko, to je najsuvremenija terapija koja genetički programira vaše T-stanice kako bi bila bolja pri prepoznavanju i napadanju raka.
To je jedan od višestrukih vrsta imunoterapija koje se istražuju. Ako ste zainteresirani za biotehnologiju iza ove vrste terapije, detaljnije objašnjenje kako CAR T-stanica terapija djela nude ovu perspektivu.
Ovdje se usredotočuje na ove "žive terapije" i druge slične tretmane koji rade kroz T-stanice - "vojnike imunološkog sustava" vašeg tijela - za borbu protiv raka prepoznavanjem i napadom tumorskih stanica. Neke terapije protiv raka koje koriste T-stanice vašeg tijela već su odobrene, a druge se očekuje uskoro.
Utirući put s imunološkim tretmanima
Zamućenje imunološkog sustava vašeg tijela da se pokušava boriti protiv raka nije sasvim novo. Zapravo, postoje primjeri takvih terapija (koje se usredotočuju na odgovor T-stanica) koji su već dobili odobrenje FDA-e, na primjer, sipuleucel-T, ipilimumab i blinatumomab.
liječenje | Vrsta raka | Imunološki sustav |
Sipuleucel-T (Provenge) | Određeni slučajevi naprednog raka prostate |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Neki slučajevi malignog raka kože melanoma |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Akutna limfoblastična leukemija (ALL) preuranjene B-stanice ili odrasle osobe u odraslih i djece |
|
Jedan od njih, sipuleucel-T, zvuči vrlo sličan terapiji T-stanica u CAR-u, jer koristi vaše imunološke stanice koje se prvo prikupljaju iz krvi pojedinačno, a zatim se prerađuju u laboratoriju; oni su aktivirani i napravljeni da budu više osjetljivi na tumorske stanice, a zatim se ponovno unose u krvotok kao terapiju.
Sipuleucel-T se, međutim, smatra "autolognim cjepivom" ili "autolognom staničnom imunoterapijom", a ne terapijom T-stanicama, budući da se imunološke stanice treniraju za odgovor, umjesto da se genetički manipuliraju kako bi odgovorile na tumorske stanice ,
Inhibitori imunološkog nadzora kao što je ipilimumab (iznad) rade sa različitim mehanizmima imunološkog sustava "primjene kočnica" ili "udaranje pedale" na imunološki sustav tijela, kako biste pokušali iskoristiti imunološku obranu protiv raka. Ipilimumab je samo jedan primjer lijeka koji radi na ovaj način. Drugi primjer inhibitora imunog kontrolnog toka je pembrolizumab (Keytruda), koji cilja "on-off prekidač" za T-stanice, nazvan PD-1.
CAR-T stanične terapije: pravi "dnevni lijekovi"
CAR-T stanične terapije, međutim, jasno su njihova vlastita zasebna cjelina. T-stanice su izvađene iz vašeg tijela, genetski programirane kako bi bolje prepoznale i ubijale tumorske stanice, a zatim ih ponovno uvele kao živu terapiju. Stanice se mogu inženjerirati i uzgajati u samo 21 dan, a zatim ih ponovno unijeti u krvotok.
CAR T-stanična terapija nije vrsta terapije koja bi se koristila prije nego što pokušavate liječiti druge tretmane - barem, a ne trenutno. Ovi noviji tretmani obično proizlaze iz nesretne činjenice da tradicionalni tretmani raka, uključujući operaciju, kemoterapiju i terapiju zračenjem, često nude ograničenu učinkovitost kod pacijenata s kasnom fazom bolesti.
Dakle, dosad su terapije CAR-T stanicama dostupne samo bolesnicima koji su se uključili u klinička ispitivanja, budući da se tretmani smatraju istraživanjima u SAD-u, ali se to može uskoro promijeniti. Terapije CAR-T stanica mogu biti odobrene od FDA i dostupne su izvan kliničkih ispitivanja čim 2017-2018.
Slijedi kratak popis nekih velikih kandidata koji se klinički razvijaju.
CTL019 (tisagenlecleucel) tvrtke Novartis
CTL019 je CD19-specifična T-stanična terapija temeljena na kimeričkom antigen receptoru (CAR).
Počnimo s raspakiranjem prethodne rečenice: CD19 je molekula na određenim imunološkim stanicama nazvanim B-stanicama, a te stanice mogu biti izvor određenih vrsta leukemije i limfoma .
Jedna doza CTL019 donijela je duge remisije i eventualno liječi (još ne znamo) na brojne pacijente u studijama koje su imale mogućnosti liječenja.
Ovdje je propadanje bolesti za koje se trenutačno razmatra CTL019:
- CTL019 je dobio FDA prepoznatljivu terapiju za liječenje odraslih bolesnika s relapsirajućim / refraktornim difuznim velikim B-stanicama (DLBCL). (Limfomi su općenito kategorizirani u dvije osnovne skupine: Hodgkin i non-Hodgkin. Najčešći tip ne-Hodgkinovog limfoma je DLBCL).
- CTL019 je također za odobrenje za liječenje relapsiranih ili vatrenih dječjih i mladih bolesnika s akutnom limfoblastičnom leukemijom B-stanica (ALL).
CTL019 je dobio jednoglasni (10-0) glas odobrenja od FDA-inog savjetovanja o onkoloških lijekova, što znači da izgleda obećavajuće za krajnje odobrenje. Novartis nastoji da CTL019 bude odobren za liječenje relapsiranih ili vatrostalnih B-stanica ALL u pacijenata s dječjim i mlađim odraslim osobama. Leukemija je broj jedan od raka djetinjstva, a ALL je najčešći oblik, odgovoran za oko 25 posto raka djetinjstva. Postoje različite vrste ALL, uključujući B-stanice ALL i T-stanicu ALL, a podtipovi unutar mogu nositi svoje prognoze.
CTL019 je trenutno pod pregledom prioriteta i pravodobno odobrenje učinilo bi to prvo terapije CAR-T stanica koja bi bila dostupna. Tretman CAR T-stanica bio bi dostupan samo za mali broj djece i mladih od kojih leukemija ne reagira na standardnu njegu. Ovi bolesnici obično imaju lošu prognozu, ali u središnjem testu koji je testirala terapiju u gotovo desetak zemalja, 83 posto bolesnika je otišlo u remisiju. Godinu dana poslije, dvije trećine ostalo je tako.
Budući da liječenje uništava ne samo leukemijske B stanice, nego i zdravo, raznolikost koja štiti klice, pacijenti trebaju liječenje kako bi ih zaštitili od infekcije. Oni primaju infuzije imunih globulina svakih nekoliko mjeseci kao zaštitnu mjeru.
Jedna od najčešćih nuspojava naziva se sindrom oslobađanja citokina, što uzrokuje visoku temperaturu i simptome slične gripi koji u nekim slučajevima mogu biti toliko opasni da pacijent završi u intenzivnoj njezi. Druga velika briga je neurotoksičnost, što može rezultirati privremenom konfuzijom ili potencijalno kobnim oteklima mozga.
Kako bi se nastojala osigurati sigurnost bolesnika, Novartis ne planira tipičan razvoj proizvoda, s lijekom koji je gurao što šire i agresivnije. Tvrtka će umjesto toga odrediti 30 do 35 medicinskih centara za liječenje. Mnogi od njih sudjelovali su u kliničkom ispitivanju, a svi su dobili opsežnu obuku.
Axicabtagene Ciloleucel tvrtke Kite Pharma
Sa sjedištem u Santa Monici, Kalifornija, Kite Pharma je tvrtka koja se usredotočuje na CAR i T-stanične receptore inženjering stanica terapije. Kite razvija terapiju T-stanica u tijelu koja se naziva axicabtagene ciloleucel, koja je trenutno u pregledu prioriteta u SAD-u za liječenje bolesnika s refraktornim agresivnim ne-Hodgkin limfomom (NHL). Pacijenti s refraktorskim agresivnim NHL-om suočavaju se sa strašnom prognozom sa samo 50 posto šanse da prežive šest mjeseci. Ovo naglašava hitnu medicinsku potrebu za tim pacijentima.
Poput CTL019, aksikabtagen ciloleucel također cilja antigenu CD19, protein eksprimiran na staničnoj površini limfoma B stanica i leukemijama. T-stanice pacijenta su konstruirane da eksprimiraju kimerni antigenski receptor (CAR) kako bi ciljali antigen CD19.
U procesu razvoja i odobravanja lijekova, aksiokalagenom ciloleucel ima sličan profil kao i kod CTL019, budući da se usredotočuju na maligne bolesti koje imaju B-staničnu podlogu, ali B-stanica ALL nije činiti dio njegovog kliničkog razvoja u ovo vrijeme.
Ovdje je propadanje bolesti za koje se trenutno razmatra aksiokagetički ciloleucel:
- Axicabtagene ciloleucel je dobio statusa prolazne terapije za difuzni veliki limfom B stanica (DLBCL), transformirani folikularni limfom (TFL) i primarni limfom B-stanica (PMBCL) od strane US FDA i Priority Medicines (PRIME) DLBCL u EU.
Prihvaćanje FDA kao probojne terapije podupiru podaci iz pokusa ZUMA-1 faze 2 koji su ispunili primarnu krajnju točku stope objektivne odgovora (ORR) zabilježenih nakon jedne infuzije aksiokabagenog ciloleucela s 82 posto (p <0,0001). U medijalnom praćenju od 8,7 mjeseci, 44 posto bolesnika imalo je stalan odgovor, koji je uključivao 39 posto pacijenata u potpunom odgovoru (CR).
Uobičajeni štetni događaji uključuju iscrpljivanje zdravih stanica koje se bore protiv infekcije i pomažu u krvnoj ugrušci. Kao i kod CTL019, jedna od najčešćih nuspojava naziva se sindrom oslobađanja citokina koji uzrokuje visoku temperaturu i simptome slične gripi koji u nekim slučajevima mogu biti toliko opasni da pacijent završi u intenzivnoj njezi. Encefalopatija može dovesti do privremene zbrke ili potencijalno kobne otekline mozga. Tri su smrti tijekom postupka registracije, a ne zbog progresije bolesti, od kojih su dva događaja smatrana povezanima s aksikabtagenom ciloleucelom. Opet, klinički razvoj ovih lijekova očekuje se s oprezom.
GoCAR-T, kandidat za solidne tumore tvrtke Bellicum Pharmaceuticals
Houston, Texas-based Bellicum Pharmaceuticals, Inc., ima kandidate za lijekove koji uključuju BPX-601 (GoCAR-T kandidat, za solidne tumore, dizajniran s vlastitim prekidačem aktivacije iMC za poboljšanje učinkovitosti, faza I) i BPX-701 kandidat TCR, za solidne tumore , dizajniran s CaspaCIDe sigurnosnom sklopkom, faza I).
Dakle, što sve to znači? U suštini, ova grupa radi na rafiniranju tehnologije T-stanica za CAR, tako da će liječniku omogućiti veću kontrolu nad odgovorom T-stanica. GoCAR-T stanice su dizajnirane da se potpuno aktiviraju kada su izložene obje stanice raka i sredstvo koje se zove rimiducid. Dakle, idealno, kliničar bi mogao kontrolirati stupanj aktivacije CAR-T stanica prilagodbom rasporeda rimidukidne primjene, ali ubijanje stanica i dalje će nastupiti ovisno o tumoru.
Ostali kandidati
Juno je tvrtka koja se sada fokusira na JCAR017, proizvod CAR-T koji cilja CD19. Juno želi dobiti JCAR017 na tržištu već 2018. za NHL. Tvrtka se udružila s Celgenom u tim naporima.
ZIOPHARM Onkologija ima CD19 specifičan proizvod i radi na CD33-specifičnoj terapiji T-stanica za MU za relapsanu / refraktornu akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). NantKwest je tvrtka za imunoterapiju usmjerena na korištenje stanica prirodnih ubojica (NK) za liječenje raka, zaraznih bolesti i upalnih bolesti.
NK stanica bazirana na tvrtki dizajnirana je da inducira smrt stanice protiv raka ili zaraženih stanica pomoću tri različita načina djelovanja izravnog ubijanja uporabom aktiviranih NK stanica (aNK); ubijanje posredovano antitijelima korištenjem haNK, i ciljanog ubijanja pomoću taNKs.
Riječ od
Neki od ranijih rezultata terapije CAR-T stanica bili su vrlo uzbudljivi, nudeći nove terapije grupama pacijenata koji nikada prije nisu imali takve mogućnosti. Međutim, došlo je i do neuspjeha i vrlo malo otklanjanja poteškoća kako bi ove terapije bile što učinkovitije s najmanjom količinom toksičnosti.
Budući da istraživači uče više o imunološkom odgovoru koji je iskorišten u tim terapijama i utjecaju na ciljanu zloćudnost, trebalo bi se pojaviti jasnija slika rizika i koristi.
> Izvori:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Trenutni napredak u imunoterapiji raka temeljenom na T-stanicama. Imunoterapija . 2014., 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Postojanost dugotrajnih plazmatskih stanica i humoralni imunitet kod pojedinaca koji reagiraju na CD19 usmjerenu terapiju CAR T-stanica. Krv. 2016, 128 (3): 360-370.
> Kite prima primarni pregled US Food and Drug Administration za Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Pristupljeno srpnju 2017. godine.
> Morris EC, Stauss HJ. Optimiranje genske terapije receptora T-stanica za hematološke zloćudne bolesti. Krv . 2016, 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-ciljane terapije za T-stanične stanice za hematološke maligne tumore: interpretiranje dosadašnjih kliničkih ishoda. Krv . 2016, 127 (26): 3312-3320.