Istraživači istražuju nove strategije kombiniranja na iskorjenjivanje HIV-a
Godine 1984. tada je tajnik za zdravstvo i ljudske usluge Margaret Heckler hrabro predvidio da će cjepivo protiv AIDS- a "biti spremno za testiranje u oko dvije godine".
Sada, više od 35 godina u epidemiji, još uvijek moramo vidjeti bilo što približavajući se održivom kandidatu, bilo kako bi spriječili virusni prijenos ili omogućiti ljudima HIV da kontroliraju virus bez upotrebe lijekova.
Znači li to nužno da nismo dobili nigdje u to vrijeme? Iako se može činiti tako, s naizgled beskonačnim nizom javnih propusta, istina je da imali smo vrlo malo alata u 1980-ima i 90-ima kako bismo otključali genetske tajne virusa.
Danas, s sve više i više ovih alata na raspolaganju - od napredne 3D elektronske mikroskopije do generiranja gena sljedeće generacije - jesmo li bliže otkrivanju neizostavnog lijeka za HIV?
Izazovi i ograničenja ranog istraživanja
Činjenica je da su čak 1984. godine istraživači bili svjesni izazova s kojima su se suočili u razvoju učinkovitog cjepiva. U izvješću Kongresa koje je dostavio Ured za procjenu tehnologije, istražitelji su primijetili da:
"Ni cjepiva protiv virusa živih virusa, niti čitave inaktivirane preparate koji sadrže genetske materijale virusa AIDS-a, trenutno imaju puno obećanja" , dodajući da "ako su genetski mutacije (HIV) dovoljno značajne ... bit će teško razvijati učinkovito cjepivo. "
Dodavanje na dilemu bila je činjenica da su mnoge tehnologije potrebne za razvoj cjepiva bile u velikoj mjeri eksperimentalne, posebno rekombinantne DNA tehnike koje se koriste u modernim istraživanjima cjepiva.
Ali čak i kod ovih ranih neuspjeha, istraživači su stekli znanje o ograničenju tradicionalnog dizajna cjepiva, naime
- da tzv. "cijelo ubijena" cjepiva (u kojima HIV fizički uništava ili antibiotici, kemikalije, toplina ili zračenje) ne potiču relevantan imuni odgovor.
- da je jednostavno aktivacija prirodnog imuniteta tijela nedostatna jer HIV ubija samo one stanice koje orkestriraju imuni odgovor ( CD4 T-stanice ), ostavljajući tijelu nesposobnu ugradnju učinkovite obrane.
- da visoka stopa mutacije osigurava HIV s ogromnom genetskom raznolikost koja čini stvaranje jedinstvenog cjepiva - onaj koji može neutralizirati sve varijante sojeva HIV-a - nevjerojatno teško, ako ne i nemoguće.
Uspon terapijskih cjepiva
U posljednjim desetljećima, mnogo istraživanja usmjereno je na razvoj terapijskih cjepiva. Ukratko, ako kandidat vakcine nije u stanju potpuno spriječiti infekciju, može usporiti ili čak zaustaviti napredovanje bolesti kod onih koji su već zaraženi. Kako bi se terapijsko cjepivo smatralo učinkovitim, vlasti sugeriraju da će morati zaustaviti najmanje 50% infekcija kod inokuliranih.
Prošle godine smo približili tom cilju, ništa više od pokusa RV144 u 2009. Ova tajlandska studija, koja je ujedinila dva različita kandidata za cijepljenje (oba su imala slabije učinak ), pokazala su skromnu 31% smanjenja infekcija između sudionika u skupini cjepiva u usporedbi s onima u placebo grupi.
Taj je pokus ubrzo slijedio RV505 , koji je trebao proširiti te rezultate kombinirajući "priming" cjepivo s "poticanjem" cjepiva smještenom unutar onemogućenog adenovirusa (uobičajenog tipa virusa povezanog s hladnoćom). No, umjesto toga, suđenje je prekinuto zaustavljeno u travnju 2013. kada je prijavljeno da su više inficiranih sudionika cjepiva od onih koji nisu uključeni u vakcine.
Nakon toga, mnogi su u istraživačkoj zajednici izrazili zabrinutost zbog praznine koju je ostavio RV505, sugerirajući da bi ona mogla vrlo dobro zaustaviti inicijative cjepiva desetljećima.
Što je budućnost istraživanja HIV cjepiva?
Unatoč neuspjehu RV505, niz manjih ispitivanja nastavio je istraživati različite primerske / booster strategije.
Prvi od ovih, RV305 , započeo je regrutirati 167 HIV-negativnih sudionika iz ranijeg suđenja RV144 u Tajlandu. Cilj istraživanja je utvrditi hoće li dodatna inokulacija pojačanja povećati zaštitu od 31 posto.
Druga studija, poznata kao RV306 , istražit će učinkovitost različitih vrsta booster cjepiva kada se koristi zajedno s originalnim RV144 cjepivima.
U međuvremenu, mnogo nedavnih istraživanja usmjereno je na takozvane "kick-kill" strategije. Kombinirani pristup nastoji koristiti specijalizirane lijekove za uklanjanje HIV-a iz svojih skrivenih staničnih rezervoara, dok drugi agent (ili agenti) učinkovito ubija virus slobodnog kruženja.
Došlo je do nekih uspjeha u čišćenju virusnih rezervoara, uključujući upotrebu inhibitora HDAC (tip lijeka koji je klasificiran kao antipsihotik). Iako imamo dosta toga naučiti o tome koliko su ove skrivene akumulacije široko rasprostranjene, pristup se čini obećavajućim.
Slično tome, znanstvenici su stvorili napredak u razvoju imunoloških sredstava koja mogu potaknuti prirodnu imunološku obranu tijela. Središnje za ovu strategiju su tzv. Široko neutralizirajuća antitijela (bNabs) - specijalizirani proteini koji mogu djelovati na iskorjenjivanje širokog raspona podtipova HIV-a (za razliku od ne-široko neutralizirajućih protutijela koja mogu ubiti jedan soja).
Proučavanjem elitnih HIV kontrolora (pojedinaca s urođenom rezistencijom na HIV) znanstvenici su uspjeli identificirati i stimulirati proizvodnju brojnih obećavajućih bNAbs. Ipak, ostaje središnje pitanje: može li znanstvenik potaknuti dovoljan odgovor na ubijanje HIV-a bez ozljeđivanja zaražene osobe? Do danas, napredak je bio obećavajući, ako je skroman.
U njihovoj ukupnosti, ta se ispitivanja smatraju značajnim jer se temelje na lekcijama iz prethodnih kvarova cjepiva, i to:
- Neuspjeh ne znači uvijek poraz. AIDVAX cjepivo, koje nije uspjelo u dva ljudska ispitivanja 2003., uspješno je ponovo postavljeno kao "booster" cjepivo za RV144 studiju.
- 50 posto nije izvan našeg dosega. U stvari, tajlandska studija pokazala je da je stopa djelotvornosti cjepiva u prvoj godini bila više od 60 posto, smanjujući se progresivno koliko je vrijeme napredovalo. To sugerira da dodatne inokulacije ili poticajne strategije mogu pružiti veću i trajniju zaštitu.
- Moramo pronaći načine kako "ograničiti konkurenciju". Nedavna istraživanja pokazuju da konkurentna antitijela mogu biti u središtu neuspjeha RV505. Genetsko modeliranje sugerira da cjepiva ne samo da stimuliraju proizvodnju imunoglobulina G (IgG) protutijela, već su također izazvale porast protutijela imunoglobulina A (IgA) koja je ojačala zaštitni učinak. Njihovo pronalaženje znači prevladati ili će taj kompetitivni učinak vjerojatno biti najveći izazov za kretanje naprijed.
- Vjerojatno nećemo pronaći jedno cjepivo. Većina stručnjaka slaže se da bi moglo doći do kombiniranog pristupa kako bi se učinilo o iskorjenjivanju HIV-a ili pružiti terapeutski "lijek". Kombiniranjem tradicionalnih cjepiva i imunoloških pristupa , mnogi vjeruju da možemo utvrditi HIV, kako u svojoj sposobnosti infekcije, tako i njegove sposobnosti da se prikrije od detekcije.
Jesu li istraživanja o cjepivu vrijedna kada milijuni budu potrošeni?
U vrijeme kada se sredstva HIV-a smanjuju ili preusmjeravaju, neki su počeli pitati hoće li polagani pristup prikupljanju dokaza polako pokušajima i pogreškama jamčiti 8 milijardi dolara koji su već potrošeni na istraživanje cjepiva. Neki smatraju da je to gubitak ljudskih i financijskih resursa, dok drugi kao što je Robert Gallo tvrdili da trenutni modeli cjepiva nisu dovoljno jaki da jamče inkrementalni pristup.
S druge strane, s druge strane, kada počnemo bolje razumjeti imunost posredovanu stanicama i poticanje široko neutraliziranih antitijela, drugi vjeruju da se znanje može lako primijeniti na druge aspekte istraživanja HIV-a.
Françoise Barre-Sinoussi , koja je dodijeljena kao suučesnik HIV-a u intervjuu za 2013. g., Izrazila je uvjerenje kako će funkcionalni lijek možda biti vidljiv unutar "sljedećih 30 godina".
Bilo da predviđanje podiže očekivanja ili zamagljuje nadu, jasno je da je napredovanje jedina stvarna mogućnost. I da je jedini pravi neuspjeh onaj iz kojeg ništa ne saznamo.
> Izvori:
> Ured za procjenu tehnologije. "Pregled odgovora javnog zdravstva na AIDS". Washington, DC: Kongres SAD; Veljača 2005 .: str. 28. Kongresna knjižnica kataloga broj 85-600510.
> Rerks-Ngarm, S .; Pitisuttithum, P .; Nitayaphan, S .; et al. "Cijepljenje s ALVAC i AIDSVAX radi sprečavanja infekcije HIV-1 u Tajlandu". New England Journal of Medicine. 3. prosinca 2009 .; 361 (23): 2209-20.
> Nacionalni institut za alergije i infektivne bolesti (NIAID). "NIH prekida imunizaciju u studiji cjepiva protiv HIV-a". Washington, DC: Nacionalni instituti zdravlja (NIH). 25. travnja 2013.
> Američki vojni program za istraživanje HIV-a (MHRP). "RV144 praćenje studije RV305 počinje u Tajlandu". Walter Reed Medical Center, Washington, DC; Objavljivanje medija: 11. travnja 2012.
> Međunarodna inicijativa cjepiva protiv AIDS-a (IAVI). "Napredak na putu prema cjepivu AIDS-a". New York, New York; Izdavanje medija: lipanj 2012.
> Tomaras, G. "E103 HIV-1 Cjepivo Elicirane IgA i IgG specifičnosti protutijela." Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. Travanj 2013 .; 62 (1): 52.
> MacNeil, J .; Johnson, M .; Birx, D; i Traumont, E. "Ispitivanje cjepiva protiv HIV-a opravdano". Znanost. 13. veljače 2004: 303 (5660): 961.
> Connor, S. "Lijek za HIV je sada realna mogućnost." Nezavisni. Objavljeno 19. svibnja 2013.