Nekoliko naprednih ATO-a o kojima biste trebali znati
Arsen trioksid - također poznat kao ATO ili trisenoks - je antikancerogena terapija za podtip akutne mijeloidne leukemije poznate kao akutna promijelocitna leukemija ili APL . Podvrsta ove leukemije također se naziva "podtip M3" akutne mijeloidne leukemije .
Rezultati koji su koristili ATO u liječenju novodijagnosticiranih bolesnika s APL-om niske do srednje vrijednosti bili su vrlo povoljni.
Ovi uspjesi također potiču znanstvena istraživanja koja istražuju moguću uporabu ATO u mnogim vrstama raka osim APL-a, uključujući maligne bolesti ne-leukemije kao što su metastatski karcinom debelog crijeva i tumor mozga , glioblastoma multiforme.
ATO se često kombinira sa sve-trans retinoičnom kiselinom (ATRA), retinoidnim agensom koji se koristi u liječenju akutne promijelocitne leukemije. Retinoidni spojevi mogu vezati receptore na stanicama da imaju važne akcije na staničnim životnim ciklusima. Pokazalo se daje kombinacija ATRA plus ATO superiorna prema ATRA plus kemoterapiji u liječenju standardnih bolesnika s novodijagnosticiranom akutnom promijelocitnom leukemijom (APL).
Kako ATO radi?
Mehanizam djelovanja ATO-a nije potpuno razumljiv.
U laboratorijskim istraživanjima stanica humanih promijilocitnih leukemija, ATO je uzrokovala promjene u pojavljivanju stanica, kao i lomove u DNA-oba su indikativna za proces poznat kao apoptoza ili programirana stanična smrt.
ATO također uzrokuje oštećenje fuzijskog proteina napravljenog od ovih promyelocitnih stanica, nazvanih Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alfa (PML / RAR alfa). Fuzijski proteini su proteini stvoreni kroz spajanje dva ili više gena koji su izvorno kodirani za odvojene proteine.
ATO za APL
ATO je odobren za uporabu u liječenju određenih slučajeva akutne promijelocitne leukemije ili APL, kako slijedi:
- Novo dijagnosticirana APL s niskim do srednjim rizikom, pri čemu se ATO koristi u kombinaciji sa sve-trans-retinoičnom kiselinom ili ATRA.
- Relapsed / refractory APL, u ljudi čiji su prethodni tretmani uključivali retinoid i kemoterapiju, u prisutnosti određenih genetskih promjena u stanicama raka - translokacija t (15; 17) i / ili prisutnost promielocitne leukemije / retinoične kiseline -receptor-alfa (PML / RAR-alfa).
Broj bijelih krvnih zrnaca osobe (WBC) na prezentaciji, ili u vrijeme početne procjene i dijagnoze APL-a, često se koristi za stvaranje tih skupina rizika APL, pri čemu se koriste sljedeće kategorije:
- Niski ili srednji rizik APL = početni WBC broj ≤10.000 / microL;
- Visoki rizik APL = početni WBC broj> 10,000 / mikroL.
Sigurnost i učinkovitost ATO u djece u dobi do 17 godina nisu utvrđene. Nema podataka za djecu mlađu od 5 godina, a podaci su ograničeni kod starije djece: u jednoj analizi, sedam bolesnika mlađih od 18 godina (raspon od 5 do 16 godina) liječeno je s ATO pri preporučenoj dozi od 0,15 mg / kg / dan, a pet bolesnika postiglo je potpuni odgovor.
Stope odgovora drugih AML podtipova na ATO nisu ispitane. Studije s ATO-om su u tijeku, au budućnosti mogu postojati različite dodatne aplikacije za ovaj agens u liječenju raka.
ATO + ATRA kao indukcijska terapija
Liječenje APL razlikuje se od ostalih vrsta AML. Prvi korak liječenja, poznat kao indukcija, nastoji donijeti remisiju i uključuje prisiljavanje abnormalnih stanica APL-a, promyelocita, da odraste u više normalne stanice.
Sve-trans-retinoična kiselina, ili ATRA, je lijek koji nije kemoterapija koji se često koristi za indukciju, jer prisiljava maligne promijelocite da sazriju u neutrofile. To je spoj koji je povezan s vitaminom A. ATRA, međutim, sama, općenito nije dovoljna za obavljanje posla induciranja remisije - to jest, remisije s ATRA samo, imaju tendenciju da budu kratkotrajne, a traju samo nekoliko mjeseci ,
Dakle, ATRA se obično kombinira s drugim sredstvima za poticanje remisije kod osoba s APL. ATRA u kombinaciji s kemoterapijom na bazi antraciklina je standardni tretman za koji postoji najopsežnija klinička iskustva i najveća količina podataka.
Postoji, međutim, vrlo malo interesa u korištenju ATO (gdje je to moguće) s ATRA, umjesto standardnog kemoterapije baziranog na antraciklinu. U početku je to bila opcija za ljude koji nisu mogli tolerirati kemoterapiju na bazi antraciklina. Nedavni podaci o kliničkim ispitivanjima, međutim, upućuju na to da kombinacija ATRA + ATO može proizvesti ishode koje su jednako dobre, ako ne i superiornije, standardnim režimima koji kombiniraju ATRA s kemoterapijom - u pravim tipovima bolesnika.
Većina podataka ATRA + ATO dolaze iz studija u kojima su ljudi imali niske rizike APL i srednje rizik APL; postoji manje informacija o tome kako bi se ATRA + ATO mogao usporediti s ATRA + kemoterapijom u bolesnika s visokorizičnim APL.
Konsolidacijske terapije
Kao i kod ostalih tipova AML, pacijenti s APL-om nastavljaju primati dodatno liječenje, i nakon što je njihov početni indukcijski režim završen, a ovo kasnije liječenje poznato je kao terapija konsolidacije.
Specifični režimi lijekova koji se koriste ovise dijelom o tome što su tretmani dani kao indukcijska terapija. Primjeri konsolidacijskih terapija slijede:
- Antraciklin + ATRA za nekoliko ciklusa (različiti antraciklini mogu se koristiti u različitim ciklusima)
- Antraciklin + citarabin za najmanje 2 ciklusa
- ATO za 2 ciklusa tijekom oko 75 dana, zatim ATRA + antraciklina za 2 ciklusa
- ATRA plus ATO za nekoliko ciklusa
Terapije održavanja
Kod nekih bolesnika s APL-om, konsolidaciju može slijediti terapija održavanja s ATRA najmanje godinu dana. Ponekad se također daju niske doze kemoterapija 6-merkaptopurina (6-MP) i metotreksata.
ATO za ostale bolesti - Prethodna istraživanja
Uspjesi s ATO u liječenju APL-a potaknuli su znanstvenu zainteresiranost za potencijalne uloge za ATO u liječenju drugih zloćudnih bolesti.
U mnogim slučajevima, istraživanje je vrlo preliminarno, ponekad ograničeno na "epruvete za ispitivanje i ispitivanja na životinjama", međutim, činjenica da se ATO istražuje u takvom nizu različitih mjesta i postavki bolesti je samo po sebi izvanredan.
Slijedi uzorak ovih različitih smjerova istraživanja.
Metastaze pluća iz raka debelog crijeva
Usvajanje T-stanica terapija je tretman koji se koristi za pomoć imuni sustav borbi protiv raka i drugih bolesti. T stanice se prikupljaju od pacijenta i uzgajaju u laboratoriju kako bi se povećale vjerojatnost uspješnog odgovora imunološkog sustava, a zatim se vratio pacijentu u borbu protiv raka.
U životinjskoj studiji Wang i kolegama objavljenim u Oncotargetu , ATO u kombinaciji s citotoksičnim T stanicama imao je sinergistički učinak i produljeno vrijeme preživljavanja u modelu plućnih metastaza raka debelog crijeva. Wang i istraživači primijetili su da uspjesi s posvojnom terapijom T-stanicama često pripisuju smanjenju regulatornih T stanica i da ATO može imati pozitivne učinke osiromašivanjem tih stanica.
Metastaze pluća iz raka jetre
S obzirom na uspjeh ATO u APL, istraživači su se pitali može li ATO imati sličan učinak u karcinom jetre. Pokazalo se da infuzije ATO inhibiraju rast tumora u karcinomu jetre, prema izvješću Lu i suradnika.
Osim toga, prijavljeno je da ATO predstavlja djelotvornu medicinu u liječenju metastaza pluća od raka jetre s povezanom boli raka. Lu i kolege napomenuli su da su studije pokazale da ATO može inhibirati invaziju i metastaze stanica raka jetre inhibicijom proteina nazvanog RhoC i da se RhoC i njegova "cousin-molecule", ezrina mogu uključiti u anti-tumorsku funkciju ATO ,
Stoga su imali za cilj proučiti mehanizam inhibicije metastaziranih stanica karcinoma jetre pomoću ATO. Koristili su ekspresijske obrasce ezrina prije i poslije tretmana ATO kao njihov prozor promatranja, te su otkrili da liječenje ATO može značajno smanjiti ekspresiju ezrina u karcinomu jetre.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, ili GBM, je brzo rastući, agresivni tumor na mozgu. To je vrsta raka koja je uzela život Ted Kennedyja i onaj koji je senatoru John McCainu dijagnosticiran u 2017.
Izvijestio je da arsen trioksid inhibira, ali ne regrisira rast širokog raspona čvrstih tumora, uključujući GBM, u klinički sigurnoj dozi (1-2 uM). Yoshimura i njegovi kolege istakli su da niska koncentracija (2 uM) arsenskog trioksida može inducirati diferencijaciju GBM stanica i može također pojačati učinak drugih antikancerogenih terapija kada se koriste u kombinaciji u svojoj studiji miša, a nadamo se da to može predstavljati nove mogućnosti za buduće GBM terapije.
osteosarkom
Osteosarkom je uobičajeni karcinom kostiju, a stope liječenja nisu se mnogo kretale u posljednjih 25 do 30 godina.
Postupak koji se naziva autofagija odnosi se na lizosome vaših stanica koje poništavaju i uklanjaju agregate proteina i oštećene organele - u suštini, uzimajući otpad, kako bi citoplazma stanica čista.
Modulacija autofagija smatra se potencijalnom terapijskom strategijom za osteosarkom, a prethodna studija ukazuje da ATO pokazuje značajnu anti-kancerogenu aktivnost.
Wu i njegovi kolege nedavno su pokazali da ATO povećava aktivnost autofagija u eksperimentalnim stanicama ljudskih osteosarkoma (stanična linija MG-63). Zanimljivo je da blokiranje autofagije (uporabom lijekova ili genetskog inženjerstva) smanjuje ATO-induciranu staničnu smrt, što upućuje na to da ATO izaziva smrt autofagičnih stanica u stanicama MG-63.
Wu i njegovi kolege zaključili su: "Zajedno, ovi podaci pokazuju da ATO inducira smrt stanice osteosarkoma induciranjem prekomjerne autofagije koja je posredovana putem ROS-TFEB staze. Ovo istraživanje daje novi anti-tumorski mehanizam ATO tretmana u osteosarkoma. "
Riječ od
Tijekom posljednjih trideset godina, APL je otišao iz vrlo fatalne bolesti na vrlo izlječivu. Strategije liječenja s ATRA, kemoterapijom i, u novije vrijeme, ATO, smatraju se instrumentalnim u tim napredakima.
S ovim napretkom, ipak postoji još neki "nesputani teritorij". Ovdje se može razmotriti duža dugoročna sigurnost i djelotvornost ATO, iako su dugoročni podaci s ATO + ATRA do sada objavljenima bili povoljni. Još jedno neuredno područje može biti koje su preferirane terapije održavanja u doba ATRA / ATO.
> Izvori:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Dugoročni ishod akutne promijelocitne leukemije liječene all-trans-retinoičnom kiselinom, arsenovim trioksidom i gemtuzumabom. Krv . 2017, 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Učinci arsenovog trioksida na ekspresiju ezrina u hepatocelularnom karcinomu. Medicina (Baltimore). 2017 rujan; 96 (35): e7602.
Wang H, Liu Y, Wang X, i sur. Randomizirana klinička kontrolna studija lokoregionalne terapije kombinirana s arsenovim trioksidom za liječenje hepatocelularnog karcinoma. Rak . 2015 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, i sur. Sinergistički antitumorski učinak arsenovog trioksida u kombinaciji s citotoksičnim T stanicama u modelu plućnog metastaza raka debelog crijeva. Oncotarget . 2017, 8 (65): 109.609 do 109.618.