Pomažući malignim stanicama slušati signale samouništenja
CLL je najčešći tip leukemije odraslih . Kao i ostale vrste leukemije, CLL je malignost stanica krvi i krvi. U CLL, stanice leukemije često se nakupljaju tijekom vremena. Ljudi koji razvijaju CLL mogu imati vrlo različita iskustva, ali često se dijagnosticiraju i nastavljaju živjeti bez simptoma, uopće, barem nekoliko godina.
Obično je to rutinska krvna slika koja pokazuje visoke razine limfocitnih bijelih krvnih stanica - a ne simptomi leukemije - koji savjetuje liječnika i na kraju dovodi do dijagnoze.
vrste
Različite vrste CLL se ponašaju drugačije. Neki rastu brže od drugih. Stanice leukemije iz brzorastućih i polagano rastućih CLL tipova izgledaju podjednako na površini, ali laboratorijski testovi mogu pomoći pri razlučivanju između njih. Na primjer, stanice koje sadrže male količine proteina ZAP-70 i CD38 misle se da rastu sporije, prema American Cancer Societyu.
U određenim slučajevima CLL, dio kromosoma 17 je izgubljen - i zajedno s njim, važan gen koji kontrolira apoptozu (programiranu staničnu smrt) nazvanu p53. 17p delecija se nalazi u 3 do 10 posto prethodno neliječenih ljudi, ali do 30 do 50 posto relapsiranih ili vatrenih slučajeva. Drugim riječima, 17p brisanje može biti pokazatelj više teško liječiti CLL.
Statistika
Godine 2016., u Sjedinjenim Državama procjenjuje se oko 4.660 smrti od bolesti. Iako znakovi CLL mogu nestati neko vrijeme nakon početnog liječenja, bolest se smatra neizlječivim i mnogi će ljudi zahtijevati dodatno liječenje zbog povratka kancerogenih stanica.
Venclexta FDA odobrenje
Venclexta (venetoclax) je prvi takav lijek koji je odobren - osmišljen je kako bi pomogao u obnavljanju sposobnosti stanica samouništenja (apoptoza) selektivnim blokiranjem BCL-2 proteina.
Kao što je napomenuto gore, CLL je neizlječiva bolest i recidiva je česta, s do 30 do 50 posto ljudi čiji CLL napreduje s 17p delecijom, genetskim markerom povezanim s teško liječljivom bolešću.
Ovo odobrenje FDA znači da je Venclexta indiciran za liječenje bolesnika s CLL s 17p delecijom, što je otkriveno testom odobrenom FDA, koji je primio barem jednu prethodnu terapiju. Odobrenje se temeljilo na nalazima iz kliničke studije pod nazivom M13-982 koja je pokazala 80% ukupne stope odgovora s Venclexta.
Značaj za pacijente s CLL
"Do polovine ljudi čiji CLL napreduje imaju 17p brisanje, genetski marker koji čini bolest teško liječiti", rekao je Sandra Horning, MD, glavni liječnik i voditelj razvoja globalnog proizvoda. "Venclexta je prva odobrena medicina koja pokreće prirodni proces koji pomaže stanicama samoubojstvu i predstavlja novi način pomoći ljudima koji su prethodno liječeni i imaju visokorizičan oblik bolesti".
Venclexta je dobila FDA za Probijanje terapijske terapije za liječenje osoba s prethodno liječenim (relapsiranim ili vatrenim) CLL s 17p delecijom. Definicija probojne terapije osmišljena je kako bi se ubrzalo razvoj i pregled lijekova namijenjenih za liječenje ozbiljnih ili životno ugroženih bolesti i kako bi se što brže moglo osigurati pristup ljudima putem odobrenja FDA. Novi lijek za Venclexta dobio je Prioritetni pregled, oznaku lijekova koje je FDA utvrdila da ima potencijal za značajna poboljšanja u liječenju, prevenciji ili dijagnozi bolesti.
Profil sigurnosti
Moguće ozbiljne nuspojave s Venclexta uključuju upalu pluća, nizak broj bijelih krvnih zrnaca s groznica, groznica, abnormalni imuni odgovor koji rezultira niskim brojem crvenih krvnih zrnaca , malim brojem crvenih krvnih stanica i sindromom tumorske leze (TLS). Najčešće nuspojave Venclexta uključuju nizak broj bijelih krvnih stanica, proljev, mučninu, nizak broj crvenih krvnih stanica, infekcije gornjih dišnih putova, nizak broj trombocita i umor. Zajednička sigurnosna analiza 240 pacijenata s prethodno liječenim CLL iz tri klinička ispitivanja pokazala je da su ozbiljne nuspojave zabilježene kod 43,8 posto bolesnika. Nuspojave se ocjenjuju na temelju težine, s povećanjem ozbiljnosti idete od 1 do 4. Najčešći nuspojave u stupnju 3 ili 4 bili su nizak broj bijelih krvnih zrnaca, nizak broj crvenih krvnih stanica i nizak broj trombocita.
Prema Pheobe Starru, u izdanju "American Health and Drug Benefits" iz veljače 2016. godine, venetoklaaks ima tako snažnu antitumorsku aktivnost da je sindrom lize tumora kao glavna briga u preliminarnim studijama, no ovaj je vodio AbbVie (jedan od sponzora studije) i istraživači prilagodili raspored doziranja venetoklage, započinjući liječenje na 20 mg dnevno i polagano povećavajući dozu tijekom 4 tjedna do ciljane doze od 400 mg dnevno. Stopa TLS-a s novim rasporedom doziranja bila je 6% u središnjem ispitivanju, bez kliničkog TLS-a.
Program za ubrzano odobrenje FDA omogućava uvjetno odobrenje lijekova koji ispunjavaju neodgovarajuću medicinsku potrebu za ozbiljnim stanjem na temelju ranih dokaza koji upućuju na kliničku korist. Taj se podatak odobrava ubrzanim odobrenjem na temelju ukupne stope odgovora. Nastavak odobrenja za ovu indikaciju može biti uvjetovano provjerom i opisom kliničke koristi u potvrdnim ispitivanjima.
Venclexta i BCL-2
Venclexta je mala molekula dizajnirana da selektivno veže i inhibira BCL-2 protein, koji igra važnu ulogu u procesu koji se naziva apoptoza ili programirana stanična smrt - u osnovi apoptoza je stanični samodestruktivni slijed. Bcl-2 je anti-apoptotički protein. Inhibicijom Bcl-2, Venetoclax ima pro-apoptotički učinak na stanice raka - ona inducira programiranu smrt stanice.
BCL-2 dobio je svoje ime iz istraživanja provedenih godina na B-staničnim limfomima . B-limfociti ili B-stanice su tip bijele krvi. Znanstvenici su doznali da promjene kromosoma u B stanicama uzrokuju aktiviranje Bcl-2 gena, omogućujući stanicama da prežive i rastu kao rak. Od tog vremena, uključivanje BCL-2 također je otkriveno u brojnim drugim vrstama raka. Uz CLL, BCL-2 je uključen u melanom, dojke, prostate i karcinom pluća.
Kao što je gore navedeno, BCL-2 je također povezano s stanicama raka koje se odupiru liječenju. CLL koji masno proizvodi BCL-2 protein povezan je s otpornošću na određene lijekove. Vjeruje se da blokiranje BCL-2 može vratiti signalni sustav koji govori stanicama, uključujući stanice raka, da se uništi.
Venclexta razvija AbbVie i Genentech, član Roche grupe. Zajedno su tvrtke predane istraživanju s Venclexta, koja se trenutno procjenjuje u kliničkim ispitivanjima faze III za liječenje relapsiranih, vatrostalnih i prethodno neliječenih CLL, zajedno s studijama u nekoliko drugih vrsta raka.
Emerging Therapies za CLL
Venclexta se također proučava u kombinaciji s drugim lijekovima koji se koriste u borbi protiv CLL. Venclexta je prva odobrena medicina koja je namijenjena obnovi apoptoze selektivnim blokiranjem BCL-2 proteina - i to je 10. nova medicina Genentecha odobrena u posljednjih sedam godina.
Do sada je FDA odobrila još 3 nova lijeka za liječenje bolesnika s CLL, uključujući Brutonov inhibitor kinaze ibrutinib (Imbruvica) , PI3K inhibitor idelalisib (Zydelig) i anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) .
Budući da Venetoclax ima drugačiji mehanizam, ima potencijal da bude vrlo koristan u kombinaciji s drugim CLL lijekovima koji imaju komplementarni mehanizam djelovanja.
izvori:
Američko društvo za rak. Što je kronična limfocitna leukemija?
AbbVie Inc. Venclexta Propisivanje podataka.
Genentech, Inc. Genentech objavljuje FDA Grants Venclexta ™ (Venetoclax) ubrzano odobrenje za osobe s teško dostupnim tipom kronične limfocitne leukemije.
> NCCN smjernice za kliničku praksu u onkologiji. Verzija 1.2016.
> Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Ciljanje BCL2 s Venetoclaxom u relapsirajućoj kroničnoj limfocitnoj leukemiji. N Engl J Med . 2016, 374 (4): 311-22.
> Starr P. Venetoclax pokazuje snažnu aktivnost u CLL. American Health & Drug Benefits. 2016; 9 (Spec Issue): 21.