JAK inhibitor: opcija liječenja reumatoidnog artritisa

Jesu li JAK inhibitori klasificirani kao biološki lijekovi?

JAK (Janus kinaza) inhibitori su kategorija lijekova koji se koriste za liječenje reumatoidnog artritisa . Prvi inhibitor JAK, Xeljanz (tofacitinib citrat) , odobren od strane FDA 6. studenog 2012. Ostali su u razvoju. Razvoj JAK inhibitora kao tretmana za reumatoidni artritis došao je na pete napredovanja u imunologiji i molekularnoj biologiji što je dovelo do razvoja bioloških lijekova .

Istražimo ulogu JAK inhibitora u imunološkom sustavu i upravljanju reumatoidnim artritisom.

Opisani su citokini

Većina ljudi s reumatoidnim artritisom (i drugim upalnim bolestima) vjerojatno nije bila upoznata s medicinskim terminom, citokinima , prije nego što je 1998. bio odobren prvi biološki lijek Enbrel (etanercept) . Kako bi razumjeli kako biološke droge rade, pacijenti su dobili pad tečaj u imunologiji.

Pacijenti su naučili da su citokini proteini koje proizvode stanice i da su uključeni u regulaciju upalnih odgovora . Citokini djeluju u interakciji s stanicama imunološkog sustava da reguliraju odgovor tijela na bolesti i infekciju, te da posreduju u normalnim staničnim procesima u tijelu. Citokini su također uključeni u abnormalne autoimune reakcije. Postoji nekoliko različitih vrsta citokina.

Biološki lijekovi su stvoreni da ometaju funkciju citokina (npr. Da inhibira ili blokira TNF (faktor nekroze tumora) i nekoliko interleukina (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) drugi signal koji je potreban za aktivaciju T-stanica, i za iscrtavanje B-stanica .

Dok različiti biološki lijekovi imaju različite ciljeve unutar imunološkog sustava, cilj je jednak - za vlaženje proinflamatornih molekula, čime se kontrolira reumatska bolest .

Lijekovi malih molekula za reumatoidni artritis

Inhibitor JAK nije klasificiran kao biološki lijek. Umjesto toga, klasificira se kao mala molekula DMARD (anti-reumatski lijek koji modificira bolest).

Cilj JAK inhibitora je put JAK koji je signalni put koji se nalazi unutar stanica koje imaju istaknutu ulogu u upalnom procesu povezanom s reumatoidnim artritisom. Specifično, JAK (Janus kinaze) su unutarstanični enzimi (tj. Citoplazmatski protein tirozin kinaze) koji odašilju signale od više citokinskih receptora do jezgre stanica.

Postoje navodno više od 500 kinaza u ljudskom "kinomu" i podijeljene su u osam obitelji. JAK-ovi su u obitelji tirozin protein kinaze - obitelj koja ima 90 članova. Obitelj Janus kinaze (JAK) uključuje TYK2, JAK1, JAK2 i JAK3.

Nakon što su istraživači shvatili da značajna uloga JAK-a igraju u signalizaciji citokina, postali su više od središta kliničkih studija. Tofacitinib je bio prvi inhibitor JAK koji je klinički ispitan i odobren za reumatoidni artritis. Tofacitinib, kojeg proizvodi Pfizer, Inc., inhibira JAK3 i JAK1, a JAK2 u manjoj mjeri. Tofacitinib ne utječe značajno na TYK2.

Tofacitinib - prvi JAK inhibitor odobren za reumatoidni artritis

Tofacitinib (markom Xeljanz) odobren je kao tretman za odrasle osobe s umjereno-jako aktivnim reumatoidnim artritisom koji su imali neadekvatan odgovor ili netoleranciju prema metotreksatu .

Xeljanz je oralni lijek, dostupan kao tablete od 5 mg, koje treba uzimati dva puta dnevno. Može se uzeti sa ili bez hrane. Dostupna je i doza od 11 mg jednom dnevno, pod nazivom Xeljanz-XR (produženo otpuštanje). Xeljanz se može uzimati sam (tj., Se koristi kao monoterapija) ili se može kombinirati s metotreksatom ili nekim od drugih nebioloških DMARD-ova. Xeljanz se ne smije koristiti s biološkim lijekovima.

Sigurnost lijekova koji inhibiraju JAK

Kako je sigurnost ocijenjena s obzirom na Xeljanz (tofacitinib), istraživači su zaključili da je usporediva s biološkim lijekovima. Postoji povećani rizik od infekcija, potencijalnih abnormalnosti s testovima jetrene funkcije i potencijalom neutropenije (niska razina neutrofila, tip bijelih krvnih stanica), hiperlipidemije (povišeni lipidi ili masti u krvi) i povišeni kreatinin u serumu upotreba tofacitiniba.

Upozorenje o Black Boxu bilo je potrebno kao dio odobrenja i označavanja tofacitiniba kako bi upozorili na te ozbiljne štetne učinke.

Baricitinib

Baricitinib je bio drugi inhibitor JAK-a koji je u siječnju 2016. dostavio NDA (New Drug Application) FDA. FDA je produljila period pregleda za Baricitinib kako bi omogućio vrijeme za pregled dodatnih podataka dobivenih od strane proizvođača lijekova Lily i Incyte. Dodatni podaci dani su kao odgovor na FDA zahtjev za informacijama. Dodatne informacije smatraju se glavnom izmjenom izvorne NDA i dodaju 3 mjeseca za razdoblje pregleda.

U prosincu 2016. Odbor za lijekove za humanu uporabu (CHMP) Europske agencije za lijekove preporučio je odobrenje za stavljanje u promet u Europskoj uniji (EU) za Olumiant (baricitinib). Baricitinib je preporučen za liječenje odraslih osoba s umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu odgovarali adekvatno ili koji ne mogu tolerirati jedan ili više antireumatskih lijekova koji modificiraju bolest (DMARD).

Baricitinib je jedanput dnevni oralni JAK1 / 2 inhibitor indiciran za liječenje umjerenog do teškog reumatoidnog artritisa. Podaci o kliničkim ispitivanjima pokazali su značajno poboljšanje u boli, umoru, fizičkoj funkciji i kvaliteti života povezanih s fizičkim zdravljem kod prethodno neliječenih bolesnika i onih koji nisu uspjeli liječiti druge lijekove.

Riječ od

Za ponoviti, JAK inhibitori su klasificirani kao male molekule DMARD, a ne biološke lijekove. Primarna razlika je da inhibitori JAK djeluju intracelularno (unutar stanica), a biološki lijekovi imaju vanstanične ciljeve (npr. Receptore na površini stanica). Također, inhibitori JAK su oralni lijekovi, dok se biološka sredstva injektiraju ili primjenjuju infuzijom.

Budući da ljudi s reumatoidnim artritisom nemaju svi isti odgovor na liječenje, važno je razviti i staviti na raspolaganje nove mogućnosti liječenja. Pored tofacitiniba i baricitiniba koji su već diskutirani, u tijeku su klinička ispitivanja faze III upotrebom filgotiniba i ABT-494, oba JAK1 inhibitora.

> Izvori:

> Furst, Daniel E., MD. Pregled bioloških agensa i inhibitora kinaze u reumatskim bolestima. Do danas. Ažurirano 2. veljače 2017. godine.

> McInnes, Iain B., PhD. Mreže citokina u reumatskim bolestima: implikacije za terapiju. Do danas. Ažurirano 5. studenog 2015.

Nakayamada, S. et al. Nedavni napredak u JAK inhibitorima za liječenje reumatoidnog artritisa. BioDrugs. Listopad 2016. godine.

> O'Shea, John J. i sur. Inhibitori Janus kinaze u autoimunim bolestima. Anali reumatskih bolesti. Travanj 2013.

> Elvidge, Suzanne. FDA odgađa odluku o Lilly i Incyte's artritis droga. BiopharmaDIVE. 17. siječnja 2017.