PCSK9 inhibitori pokazuju obećanje, ali trebamo puno više informacija
Nova klasa antihormonskih lijekova - inhibitori PCSK9 - stvara puno zujanja unutar kardiološke zajednice, a razna izvješća sugeriraju da ti novi lijekovi mogu biti velika alternativa za pacijente koji imaju poteškoće s uzimanjem statina . Prva dva PCSK9 inhibitora - Repatha (evolucumab) i Praluent (alociokab) - odobreni su za upotrebu u 2015.
Lijekovi inhibitora PCSK9 mogu doista predstavljati veliki proboj u snižavanju kolesterola.
Međutim, njihova dugoročna sigurnost i učinkovitost još nisu u potpunosti uspostavljena. To, i njihova vrlo visoka cijena, ostavlja većinu liječnika koji još uvijek nisu sigurni u svoje mjesto u kliničkoj medicini.
Kako djeluju PCSK9 inhibitori?
Ovi lijekovi inhibiraju regulator kolesterola pod nazivom "proprotein pretvarač subtilisin / kexin 9" (PCSK9) u jetri. Površina jetrenih stanica sadrži LDL receptore koji vežu LDL kolesterol (cirkulirajuće LDL čestice ) i uklanjaju ih iz krvi. I LDL čestice i LDL receptori potom se prenose u stanice jetre, gdje se čestice LDL razdvajaju. LDL receptori se zatim vraćaju na površinu jetrenih stanica, gdje mogu "zarobiti" više LDL čestica.
PCSK9 je regulatorni protein koji se također veže na LDL receptore. LDL receptori vezani PCSK9 nisu reciklirani natrag na staničnu površinu, već su razbijeni unutar stanice.
Stoga PCSK9 ograničava sposobnost jetre da ukloni LDL kolesterol iz krvotoka. Prevencijom PCSK9, ovi novi lijekovi učinkovito poboljšavaju sposobnost jetre da ukloni LDL kolesterol i smanjuje razinu LDL u krvi.
Kada se PCSK9 inhibitor doda u terapiju statinima visoke doze, razine LDL kolesterola se rutinski kreću ispod 50 mg / dL, a često do 25 mg / dL ili manje.
Inhibitori PCSK9
Kada je PCSK9 regulatorni protein otkriven početkom 2000-ih, znanstvenici su odmah shvatili da bi inhibiranje ovog proteina trebalo rezultirati značajno sniženim razinama LDL kolesterola. Tvrtke lijekova odmah su pokrenuli utrku za razvoj PCSK9 inhibitora.
Značajno je da su dva od tih lijekova već razvijena i testirana u kliničkim ispitivanjima: evolucumab (Repatha, razvijen od strane Amgen) i alociokab (Praluent, razvijen od strane Sanofi i Regeneron). Oba ova lijeka su monoklonska protutijela koja su dizajnirana da imaju učinak samo na PCSK9 i (teoretski, barem) nigdje drugdje. Obje se primjenjuju subkutanim ubrizgavanjem (kao što je inzulinska terapija) i daju se jednom ili dva puta mjesečno.
Klinička ispitivanja s PCSK9 inhibitorima
Rani klinički pokusi provedeni su s evolucumabom (OSLER ispitivanja) i s alikrocumabom (ODYSSEY pokusi), osmišljeni za procjenu sigurnosti i podnošljivosti novih lijekova.
U tim je pokusima preko 4500 pacijenata čije je razinu kolesterola bilo teško liječiti primili jedan ili drugi od tih lijekova. Pacijenti su randomizirani za primanje bilo PCSK9 inhibitora zajedno sa statinskim lijekom, ili samim statinskim lijekom . Imajte na umu da nijedan pacijent nije tretiran samo s PCSK9 inhibitorom.
Svi sudionici studije primali su statine.
Rezultati u svim tim pokusima bili su slični - LDL kolesterol je smanjen kod bolesnika koji su primali PCSK9 inhibitor za oko 60 posto, u usporedbi s kontrolnim skupinama liječenim samo statinom. Ti raniji pokusi nisu bili posebno dizajnirani za mjerenje poboljšanja u kardiovaskularnim ishodaima, ali promatrani ishodi ljudi randomiziranih za primanje PCSK9 inhibitora izgledali su obećavajuće.
Krajem 2016. godine GLAGOV studija je pokazala da je kod 968 osoba s koronarnom arterijskom bolesti (CAD) randomizirano na tretman bilo s evolokumabom plus statinom ili samim statinom, oni koji su primali evolokumab imali su (u prosjeku) 1 posto smanjenja volumena njihovih ateroskleroznih plakova - vrlo povoljan ishod.
Prva glavna studija osmišljena za procjenu kliničkih ishoda na PCSK9 inhibitoru, FOURIER ispitivanje, objavljena je početkom 2017. godine. Ova velika studija upisala je preko 27.000 ljudi s CAD, i opet ih je randomiziralo za primanje evolokumaba plus statina naspram statina. Nakon prosječnog vremena praćenja od 22 mjeseca, klinički rezultati u evolokumab grupi su značajno poboljšani s statističkog stajališta, iako samo skromno. Konkretno, rizik od srčanog udara je smanjen za 1,5 posto, rizik od potrebe za invazivnom medicinskom terapijom također za 1,5 posto, a rizik od moždanog udara za 0,4 posto. Incidencija smrti nije bila značajno smanjena. Iako je vjerojatno da će se veličina kliničke koristi poboljšati s dužim vremenima praćenja, dokumentiranje za određeno da je slučaj će potrajati još nekoliko godina.
Nuspojave s PCSK9 inhibitorima
U kliničkim ispitivanjima s PCSK9 inhibitorima, većina bolesnika imala je barem neke nuspojave, prvenstveno kožne reakcije na mjestu ubrizgavanja, no nuspojave su uključivale i bol u mišićima (slično kao nuspojave mišića statina ) i neurokognitivni problemi (posebno, amnezija i oštećenje pamćenja). U početnim ispitivanjima ovaj potonji nuspojav je bio vidljiv u otprilike 1 posto pacijenata randomiziranih na PCSK9 inhibitor.
Učestalost kognitivnih problema , dok je niska, podigla je neke upozoravajuće zastavice. U pod-studiji FOURIER pokusa, nije bilo značajnih razlika u kognitivnoj funkciji između ljudi koji su primali evolokumab plus statin, u usporedbi s osobama koje su primale samo statin. Međutim, ostaje pitanje da li se razina kolesterola u vrlo niske razine duže vrijeme može povećati rizik kognitivnog pada, bez obzira na to kakvi se lijekovi koriste. Opet, potrebno je duže razdoblje praćenja kako bi se bolje odgovorilo na ovo važno pitanje.
PCSK9 inhibitori u perspektivi
Inhibitori PCSK9 mogu zaista biti glavni proboj u liječenju kolesterola i smanjenju rizika od kardiovaskularnih bolesti. Međutim, usprkos svim entuzijazmom koji su izrazili mnogi kardiolozi, trebamo zadržati stvari u pravoj perspektivi za sada.
Prvo , iako su kardiovaskularni ishodi s tim novim lijekovima značajno poboljšani (u relativno kratkotrajnim studijama), veličina poboljšanja do sada nije veoma velika. Potrebno je dugoročnije praćenje kako bi se doista vidjelo koliko koristi dobivaju ti lijekovi - i posebice hoće li oni na kraju pružiti dugoročnu korist za smrtnost.
Drugo , kao i svi moderni "dizajni lijekovi" (lijekovi prilagođeni određenom molekularnom cilju), PCSK9 inhibitori su vrlo, vrlo skupi. Njihova uporaba, barem u prvim godinama, gotovo će sigurno biti ograničena na ljude koji su vrlo visoki rizik i čiji se rizik ne može značajno smanjiti statinima - kao što su osobe s obiteljskom hiperkolesterolemijom .
Treće , iako se o tim lijekovima govori kao nadomjestak za terapiju statinom, valja pažljivo napomenuti da su se klinička ispitivanja dosad koristila uz statine, a ne umjesto statina. Dakle, mi zapravo nemamo kliničkih podataka koji bi nam mogli reći mogu li se ispostaviti da su održive zamjene statina.
Četvrto , dok sigurnosni profil PCSK9 lijekova do sada izgleda obećavajuće, ostaju otvorena pitanja; osobito, da li se vožnja kolesterola na ultra-niske razine u dugom vremenskom razdoblju može pokazati barem djelomično kontraproduktivnom, posebice što se tiče kognitivne funkcije.
> Izvori:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Učinak evolokumaba na progresiju koronarne bolesti u bolesnika liječenih statinom. GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, KrempfM, et al. Učinkovitost i sigurnost alikrocoma u smanjenju lipida i kardiovaskularnih događaja. N Engl J Med 2015 .; DOI: 10,1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, i sur. Evolokumab i klinički ishodi u bolesnika s kardiovaskularnom bolesti. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Učinkovitost i sigurnost evolokumaba u smanjenju lipida i kardiovaskularnih događaja. N Engl J Med 2015 .; DOI: 10,1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Smanjenje LDL kolesterola je dobro, ali kako iu kome? N Engl J Med 2015 .; DOI: 10,1056 / NEJM1502192.