Anacetrapib za povećanje HDL-nove nade za CETP inhibitore?

Sredinom 2017. godine, Merck je objavio povoljne rezultate s njihovim istraživanjem REVEAL, ključnom studijom ishoda sa svojim istražnim lijekom, anacetrapibom. Anaketrapib je dizajniran za povećanje razine HDL kolesterola ("dobar" kolesterol). Merckova press release izjavila je da, kada se dodaju statin terapiji , anaketrapib značajno smanjuje učestalost kardiovaskularnih događaja kod pacijenata koji su bili pod povećanim rizikom od srčanih bolesti .

Najava je došla kao veliko iznenađenje većini kardiologa.

Zašto iznenađenje?

Anaketrapib je inhibitor kolesterol ester transfer proteina (CETP), klasa lijekova posebno dizajniranih za uvelike povećanje razine HDL kolesterola u krvi. Budući da je povišena razina HDL kolesterola odavno povezana s smanjenim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, stručnjaci su dugo vjerovali da lijekovi koji inhibiraju CETP pokazuju vrlo korisno u ljudima čiji je rizik od kardiovaskularnih bolesti visok.

Prema tome, od devedesetih godina prošlog stoljeća razne tvrtke lijekova proveli su milijarde dolara u razvoju i testiranju nekoliko CETP inhibitora. Kardiovaskularni stručnjaci i investitori podjednako su bili gotovo jednodušni u mišljenju da će barem nekoliko CETP inhibitora postati blockbuster.

Nije se to ispostavilo. Zapravo, nekoliko godina prije objavljivanja Merckovog 2017, CETP inhibitori su se općenito smatrali jednim od najskupljih "poprsja" u farmaceutskoj povijesti.

Čak i uz Merckovu preliminarnu deklaraciju o uspjehu s anaketrapibom, mnogi stručnjaci ostaju skeptični da će CETP inhibitori općenito, ili posebno anaketrapib, imati puno pozitivnog utjecaja na živote ljudi ili na dobit od bilo koje farmaceutske tvrtke.

Kratka povijest CETP inhibitora

Zabranjivanje CETP enzima postalo je atraktivan cilj za proizvođače lijekova tijekom devedesetih godina, kada je doznalo da glodavci bez CETP-a imaju visoke razine HDL i otpornost na aterosklerozu .

Ubrzo nakon toga (nakon što su ih istraživači počeli tražiti), identificirano je i nekoliko ljudi koji su imali mutacije u njihovom CETP genu koji su se pokazali povezani s visokim razinama HDL i znatno smanjenim rizikom od bolesti koronarnih arterija (CAD) .

Implikacija je bila očigledna: Jednostavno dizajnirajte lijekove koji inhibiraju CETP, a podići ćete razinu HDL i time smanjiti kardiovaskularne bolesti. S velikim naporima i velikim troškovima, nekoliko tvrtki koje su se bavile drogom pokrenule su velike programe da to čine upravo to. Do sredine 2000-ih godina započela je klinička ispitivanja s nekoliko obećavajućih CETP inhibitora, velikim fanfare i oduševljenog prebrojavanja pre-izvađenih pilića.

Stoga je iznenađenje bilo stvarno kad su, više od deset godina, rezultati kliničkih ispitivanja s CETP inhibitorima bili (recimo najmanje) razočaravajući.

Prvi lijek koji je propustio bio je torcetrapib (Pfizer), u 2006. godini. U ILLUMINATE ispitivanju, ljudi iz visokorizične populacije randomizirani su za primanje bilo torcetrapib ili placeba (uz statin). Čini se da je CETP inhibitor učinio ono što su svi htjeli: ljudi koji su primali torcetrapib imali su 72% -tno povećanje razine HDL i 24% smanjenje LDL kolesterola - pa je bilo predviđeno veliko smanjenje kardiovaskularnih događaja.

Međutim, dogodilo se suprotno. Do kraja istraživanja, ljudi randomizirani na torcetrapib zapravo su imali 25-postotno povećanje kardiovaskularnih događaja i 58% porasta smrti. Pfizer je brzo napustio torcetrapib.

Stručnjaci su izrazili veliko iznenađenje na ovom negativnom rezultatu. Iznenađenje se pretvorilo u ostavku tijekom narednih godina, budući da drugi inhibitori CETP-a koji su u razvoju nisu uspjeli poboljšati ishode, unatoč tome što su stvorili vrlo velika povećanja HDL kolesterola.

Tijekom 2012. Hoffman-La Roche je zaustavio razvoj njihovog CETP inhibitora, dalcetrapib, kada privremena analiza njihovog velikog kliničkog ispitivanja nije pokazala nikakvu kliničku korist.

I 2015. Eli Lilly je za isti razlog zaustavio razvoj evacetrapiba.

Do 2015. gotovo svi su vjerovali da je potraga za CETP inhibitorima postala slijepa uličica. Doista, Merck je smatrao zaustavljanje suđenja REVEAL-om s anaketrapibom u to vrijeme, ali konačno je izabran da nastavi s radom.

Do trenutka kada je Merck objavio najavu u lipnju 2017., to je bio očigledan uspjeh CETP inhibitora, a ne njegov neuspjeh, koji se pokazao iznenađenjem.

Bilo kako bilo, nitko ne bi trebao biti iznenađen

Ako bismo trebali pažljivo razmotriti ono što je poznato o HDL lipoproteinima i CETP-u, "iznenađujući" ishodi koji se vide s različitim CETP inhibitorima ne bi bili toliko iznenađenje.

Ispada da su akcije CETP enzima vrlo složene i imaju različite učinke ne samo na HDL kolesterol, već i na LDL kolesterol, te na druge aspekte metabolizma lipida. Zbog te kompleksnosti, doista se ne može predvidjeti ispred čega će učinak smanjenja CETP enzima imati na kliničke ishode. Istraživačka literatura zapravo pruža dosta dokaza da inhibicija CETP-a može pogoršati stvari pod određenim okolnostima.

Na primjer, dok (kao što smo napomenuli) neki ljudi s genetskim smanjenjem aktivnosti CETP-a imaju visoku razinu HDL i smanjeni rizik od kardiovaskularnih bolesti, pokazalo se da drugi koji imaju drugačiju genetsku redukciju u CETP-u imaju visoku razinu HDL ali povećani rizik od srčanih bolesti. Čini se da CETP enzim ponekad može promicati, a ponekad i zaštititi od ubrzane ateroskleroze, ovisno o genetskom profilu osobe, njihovom metaboličkom stanju i vjerojatno io drugim čimbenicima.

Da bi ilustrirali ovu točku, čini se da su istraživači identificirali podskup ljudi iz ILLUMINATE pokusa koji su imali određeni genetski profil u kojem je torcetrapib smanjio rizik od srčanih bolesti (unatoč činjenici da je ovaj lijek pogoršavao rezultate u ukupnoj populaciji). Možda će uspješno korištenje CETP inhibitora zahtijevati pažljiv odabir pacijenata, koristeći genetsko i / ili metaboličko profiliranje.

Činjenica je da je uspjeh ili neuspjeh CETP inhibicije složen i multifaktoran, a svatko tko tvrdi da je "iznenađen" kliničkim ishodima bilo kojeg od ovih lijekova, vjerojatno ne razumije kako je kompliciran ovaj problem.

Hoće li Anacetrapib postati veliki posao?

U ispitivanju REVEAL, više od 30.000 ljudi s aterosklerotskim vaskularnim bolestima randomizirano je za primanje anacetrapib plus visokorangični atorvastatin ili samo atoravstatin. Nakon četiri godine, smanjenje kardiovaskularnog rizika od 9% je kod onih koji su primali anaketrapib. Rezultati mjereni u istraživanju REVEAL bili su kompoziti smrti od CAD-a, srčanog udara i zahtjeva za revaskularizacijom koronarne arterije (to jest, zaobići kirurgiju i / ili stent ). Međutim, nije bilo smanjenja ukupne smrtnosti.

U priopćenju za tisak, Merck je naveo da će "razmotriti hoće li podnijeti" odobrenje lijekova s ​​FDA. Ova prividna nedostatak je neuobičajena za press release tvrtke za lijekove koji najavljuju uspješno kliničko ispitivanje. Vjerojatno je prešutno priznanje da veličina koristi od anaketrapiba izgleda pomalo marginalna, barem u usporedbi s nepoznatim rizikom dugotrajne terapije ovim lijekom.

Anaketrapib se dugo zadržava u masnim stanicama i tako ostaje u tijelu dugo vremena. To bi moglo postati glavna briga ako, recimo, rijetka, ali ozbiljna toksičnost je na kraju otkrivena. Taj je čimbenik onaj koji će tvrtka morati "uzeti u obzir" jer odlučuje hoće li krenuti naprijed.

Zato se čini upitnim da Merck očekuje velike stvari od ovog lijeka, a izgleda posebno nevjerojatno da će anacetrapib naposljetku postati blockbuster CETP inhibitor koji su svi jednom očekivali.

Trenutno se čini vjerojatnije da bi anaketrapib mogao postati, ako ništa drugo, niša agent u upravljanju kardiovaskularnim rizikom.

Riječ od

Merckova najava uspješnog ishoda u svom kliničkom ispitivanju s CETP inhibitorom anaketrapibom, istovremeno ohrabrujući, treba se promatrati oprezno u ovom trenutku.

S obzirom na razočaravajuću povijest drugih CETP inhibitora, neke od osobitosti ovog lijeka i činjenica da se Merck ne čini neodlučnim o drogama, u ovom trenutku ne bismo trebali postati previše uzbuđeni zbog anaketrapiba kao važnog novog načina za smanjenje kardiovaskularnog rizika ,

> Izvori:

> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. Inhibicija CETP-a: prošli kvarovi i buduće nade. Kliničke medicinske uvide: Kardiologija 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.

> Kolaborativna grupa HPS3-TIMI55-REVEAL. Učinci anaketrapiba u bolesnika s aterosklerotskom vaskularnom bolesti (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.