Suočeni s preprekama u razvoju tradicionalnog cjepiva protiv HIV-a , znanstvenici su tijekom posljednjih godina stavili veći fokus na identifikaciju prirodnih imunoloških mehanizama koji mogu pomoći tijelu da se bori ili čak spriječi infekcija HIV-om.
Dokazi za ovaj pristup jaki su. Već znamo, na primjer, da postoji podskup pojedinaca koji se zovu elitni kontrolori koji izgledaju sposobni kontrolirati HIV bez upotrebe lijekova.
Promatrajući blisku te pojedince, istraživači su uspjeli izolirati niz čimbenika povezanih s tom prirodnom zaštitom.
Glavni među njima su vrsta imunih proteina koji se nazivaju široko neutralizirajuća antitijela (bNAbs) , koji se često vide u elitnim kontrolerima i, za razliku od "tipičnih" protutijela, mogu neutralizirati široku raznolikost HIV sojeva .
U studenom 2016. znanstvenici s National Institutes of Health objavili su otkriće nove bNAb, nazvane N6, koja je mogla neutralizirati 98 posto svih sojeva HIV-a u pretkliničkim laboratorijskim testovima. Ovaj novi imunološki agens, izoliran od kontrolora HIV elita, navodno je 10 puta učinkovitiji u ubijanju HIV-a od bilo koje druge trenutno poznate bNAb.
Razumijevanje široko neutralizirajućih protutijela
Protutijela su Y-oblikovana proteina koju proizvodi imunološki sustav kako bi se mogli boriti protiv uzročnika bolesti poput bakterija ili virusa.
Uglavnom, većina je programirana da se bore protiv jedne vrste patogena i samo jednog patogena - problematična situacija s obzirom da HIV stalno mutira i može izbjeći otkrivanje jednostavno postajanjem neprepoznatljivim obrambenim antitijelima.
Nasuprot tome, bNAbs su u stanju pratiti HIV čak i dok se mijenja i mutira, identificirajući virus ne po strukturnoj konformaciji, već po receptorima na površini virusa (zvanih CD4 veznih mjesta), koji su daleko manje osjetljivi na promjene.
Dok su bNAbs najčešće povezana s elitnom kontrolom, oni će se zapravo razviti u svim osobama s HIV-om, iako daleko sporije.
U mnogim elitnim kontrolerima prisustvo bNAbs smatra se urođenima, što znači da su prisutni u vrijeme infekcije. U neelitičkim kontrolerima, bNAbs će se obično pojaviti unutar 2-3 godine od početne infekcije, do kojega će se vrijeme virus ugraditi u stanice i tkiva zvane latentne akumulacije gdje će ostati uglavnom skrivene od imunološkog otkrivanja.
Znanstvenici sada vjeruju da ako mogu potaknuti imunološki sustav da proizvode bNAbs "na zahtjev", oni mogu biti u stanju ili spriječiti infekciju ili usporiti tijek bolesti bez ili bez pomoći lijekova.
Prirodna povijest široko neutralizirajućih protutijela
Dok su znanstvenici prvi put počeli identificirati bNAbs početkom 1990-ih, tek je 2009. godine niz visoko učinkovitih kandidata privukao pažnju istraživača cjepiva. Među njima bilo je VRC01, bNAb koji je bio izoliran iz afroameričkog čovjeka i kasnije se pokazalo da neutralizira 90 posto svih sojeva HIV-1.
VRC01 radi spajanjem na mjesto vezanja CD4 na površini virusa, sprečavajući HIV da ulazi u osjetljivu stanicu domaćina.
Rani pokusi na životinjama koji istražuju VRC01 pokazali su obećanje, s primatima ubrizganim protutijelima koji pokazuju virusnu kontrolu tijekom šest mjeseci.
Ljudska su suđenja, naprotiv, uglavnom razočaravajuća. Istraživanje 2016 iz kliničke ispitne skupine za AIDS pokazalo je da intravenozne infuzije VRC01, iako se dobro podnose, nisu imale dovoljno za održavanje virusne kontrole kod sudionika koji su bili skinuti s njihovih lijekova. Više injekcija nije bilo moguće poboljšati ove rezultate.
Otkriće novih N6 antitijela se smatra značajnim među onima koji ga vide prirodnim nasljednikom VRC01, kako u genetskoj liniji tako i na potenciju.
A postoje snažni dokazi koji podupiru ta gledišta.
Prije N6, većina kandidata bNAb bilo je ekstremno široka, ali blago moćna (kao što je to slučaj s VRC01) ili izuzetno moćan, ali manje široki. N6 se pojavljuje, barem u predkliničkim ispitivanjima, kako bi bio učinkovit na oba fronta, neutralizirajući 98% od 181 različitog HIV soja (uključujući 16 od 20 sojeva imunog na druge bNAB svoje klase).
Velik dio svoje učinkovitosti može se pripisati neobičnoj strukturi antitijela, čime se sprječava "zaglavljivanje vrata" ugljikohidrata, što sprječava druge bNAb-ove da se prenese na virus.
Hoće li N6 otvoriti vrata za liječenje HIV-a?
Ukoliko N6 bude u stanju postići iste rezultate u ljudskim pokusima, to bi bilo prvo takvo sredstvo kompenzirati raznolikost HIV-a, kako na razini pojedinca tako i na razini stanovništva.
To ne znači da neće pogoditi iste prepreke kada se vide rane VRC01 pokuse, pri čemu izravna inokulacija nije uspjela replicirati prednosti elitne kontrole. Slično tome, malo je dokaza koji sugeriraju da možemo inducirati imunološki sustav da proizvede ta antitijela sami, barem u količinama dovoljnim da se smatraju zaštitnim.
Jedan od najvećih izazova s kojima se suočavaju istraživači jest činjenica da je indukcija jedne bNAb pokazala izuzetno teško. Obično govoreći, kada znanstvenici pokušavaju izazvati odgovor, tijelo će odgovoriti kontradiktornim odgovorom, koji učinkovito smanjuje učinak. U suštini to je način na koji tijelo "stavlja kočnice" na imunološki sustav kako bi se osiguralo da se ni ne aktivira (kao što se događa s autoimunim bolestima ) ili pod-aktivira (kao što se događa s imunosupresivnim poremećajima).
Daljnje komplicirajuće stvari su latentni rezervoari gdje HIV može ostati zaštićen od otkrivanja godinama, pa čak i desetljećima. Problem je ovo: bNAb može neutralizirati samo virus prve cirkulacije; oni koji se skrivaju u staničnim rezervoarima ne mogu. Samo je "udaranje" HIV-a iz skrivanja da bNAbs imaju šansu da učine stalni, sterilizirajući lijek. Višestruka strategija, popularno poznata kao "kick-kill", danas se smatra prioritetom među vodećim istraživačkim timovima za HIV.
Budućnost istraživanja bNAb
Još uvijek treba vidjeti kako znanstvenici mogu prevladati bilo koju od ovih prepreka. Ono što znamo sigurno je da N6 daleko nadmašuje bilo koje druge bNAbs trenutno pod istragom, kako u svom širinu i neutralizirajući potencijal.
Zbog svoje jakosti, N6 bi izgleda imao prednost pred VRC01, budući da može biti moguće ubrizgati subkutano, a ne IV. Štoviše, njegova sposobnost da neutralizira gotovo sve sojeve HIV-a znači da bi mogla poslužiti kao sredstvo kako liječiti tako i spriječiti infekciju.
Dok se treba pristupiti istraživanju uz napomenu opreza, na papiru sve izgleda prilično obećavajuće. Sljedeća se faza proširila na in vivo pokuse na životinjama, vjerojatno da će započeti negdje početkom 2017. godine.
U međuvremenu, dva pokusa Faze II trebala bi započeti 2017. godine, istražujući upotrebu VRC01 kao oblika prevencije HIV-a (popularno poznata pod nazivom HIV pre-ekspozicija profilaksi ili PrEP ).
Velike ljudske pokuse će odrediti da li VRC01 može pružiti zaštitnu korist među HIV-negativnim osobama pod uvjetom da su dva intravenozna infuzija. Prvi će se održati na 24 mjesta u Brazilu, Peruu i Sjedinjenim Državama, s upisom 2.700 muškaraca i transrodnih osoba koje imaju seks s muškarcima . Druga će zaposliti 1.500 žena u Bocvani, Keniji, Malavi, Mozambiku, Južnoj Africi, Tanzaniji i Zimbabveu.
> Izvori:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: Učinak VRC01 na virusnu kinetiku nakon prekida analitičkog liječenja." Konferencija o retrovirusima i opportunističkim infekcijama (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25. Veljače 2016.; Konferencija sažetak 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C.; et al. "Učinak infuzije široko neutraliziranog protutijela VRC01 na povrat HIV-a plazme". Konferencija o retrovirusima i opportunističkim infekcijama (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25. Veljače 2016.; Konferencija sažetak 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; et al. "bNAber: baza široko neutralizirajućih protutijela". Nucleic Acid Research. Siječanj 2014 .; 42 (izdanje baze podataka): D1133-1139.
> HIV Prevencije Trials Network (HPTN). "HPTN studije: Popis studija - HVTN 704 / HPTN 085 i HVTN 703 / HPTN 081." Washington DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Identifikacija CD4-vezujućeg mjesta protutijela HIV-u koja je nastala u širokom neutralizacijskom tijelu". Imunitet. 15. studenog 2016 .; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.