Više strategija potrebnih za sprečavanje, uklanjanje infekcije
Povijest razvoja cjepiva protiv HIV- a obilježena je brojnim neuspjehom i razočaranjima, pri čemu svaki očiti "proboj" predstavlja još više izazova i prepreka za prevladavanje. Često se čini da za jedan korak naprijed istraživači uzeti, nepredviđene prepreke ih postavlja natrag za jedan, pa čak i dva koraka.
Na neki način, to je fer procjena, s obzirom da još nismo vidjeli održiv kandidat za cijepljenje.
S druge strane, znanstvenici su u posljednjih nekoliko godina učinili ogromne korake, dobivši bolji uvid u kompleksnu dinamiku infekcije HIV-om i odgovor tijela na takvu infekciju. Stoga su uzbudljivi napredak koji neki sada vjeruju da će cjepivo biti moguće u roku od narednih 15 godina (među njima i dobitnik Nobelove nagrade i otkriveni HIV Françoise Barré-Sinoussi ).
Da li će takva cjepiva biti pristupačna, sigurna i jednostavna za administriranje i distribuciju svjetskoj populaciji ostaje da se vidi. No ono što sigurno znamo je da će se brojne ključne prepreke morati riješiti ako se takav kandidat ikada prijeđe izvan pozornice dokaza o konceptu.
3 načina da HIV smrdi napore za cjepivo
Od najosnovnijeg stajališta, nastojanja za razvijanjem HIV cjepiva otežana su genetskom raznolikosti samog virusa. Ciklus replikacije HIV- a nije samo brz (nešto više od 24 sata), ali sklon je čestim pogreškama, izbacujući mutirane kopije same koja se rekombiniraju u nove sojeve dok se virus prenosi od osobe do osobe.
Razvijanje jedinstvenog cjepiva koje može iskorijeniti preko 60 dominantnih sojeva, kao i mnoštvo rekombinantnih sojeva - i na globalnoj razini - postaje sve izazovnije kada se konvencionalna cjepiva mogu zaštititi samo od ograničenog broja virusnih sojeva.
Drugo, borba protiv HIV zahtijeva snažan odgovor od imunološkog sustava, a to opet gdje sustavi ne uspiju.
Tradicionalno, specijalizirane bijele krvne stanice nazvane CD4 T-stanice pokreću odgovor signalizacijom stanica ubojica na mjestu infekcije. Ironično, to su same stanice koje HIV cilja na infekciju. Na taj način, HIV hobbles sposobnost tijela da se brani kao CD4 populacija je sustavno iscrpljena, što je rezultiralo u eventualnom slom obrane zove imuni iscrpljenost .
Konačno, iskorjenjivanje HIV-a ometalo je sposobnost virusa da se sakrije od imunološke obrane tijela. Ubrzo nakon infekcije, dok drugi HIV cirkulira slobodno u krvotoku, podskup virusa (nazvan provirus ) se ugrađuje u skrivene stanične svetišta (zove latentne rezervoare ). Kada se unutar tih stanica HIV zaštiti od detekcije. Umjesto infekcije i ubijanja stanice domaćina, latentni HIV jednostavno se dijeli s domaćinom, a genetski materijal je netaknut. To znači da čak i ako se iskorijeni slobodni cirkulirajući HIV, "skriveni" virus kao potencijal reaktivnog i početak infekcije iznova.
Prepreke za prevladavanje
Posljednjih godina postalo je jasno da će prevladavanje tih prepreka zahtijevati višestruku strategiju i da će jedini pristup vjerojatno postići ciljeve koji su potrebni za razvoj sterilizacijskog cjepiva.
Glavne komponente ove strategije trebale bi dakle:
- načine neutralizacije mnoštva genetskih HIV sojeva
- načine za poticanje odgovarajućeg imunološkog odgovora potrebnog za zaštitu
- načine za održavanje integriteta imunološkog sustava
- načine za uklanjanje i ubiranje latentnih virusa
Napredak je na mnogim od ovih predloženih strategija, s različitim stupnjevima učinkovitosti i uspjeha, a može se grubo definirati na sljedeći način:
Poticanje "općenito neutralizirajućeg" imunog odgovora
Među ljudima koji žive s HIV-om postoji podskup pojedinaca poznatih kao elitni kontrolori (EC) koji izgledaju prirodno otporno na HIV .
Posljednjih godina znanstvenici su počeli prepoznati specifične genetske mutacije za koje vjeruju da pridonose tom prirodnom, zaštitnom odgovoru. Među njima je i podskup specijaliziranih obrambenih proteina poznatih kao široko neutralizirajuća antitijela (ili bNAbs) .
Antitijela štite tijelo od specifičnog uzročnika bolesti (patogena). Većina su ne-široko neutralizirajuća protutijela, što znači da oni samo ubijaju jednu ili više vrsta patogena. Nasuprot tome, bNAbs imaju sposobnost da u nekim slučajevima ubijaju široki spektar varijanti HIV-a - do 90%, čime se ograničava sposobnost virusa da inficira i širi.
Do danas znanstvenici još nisu identificirali učinkovito sredstvo za poticanje bNAb odgovora na razinu gdje bi se moglo smatrati zaštitnim i da bi takav odgovor vjerojatno trebao razviti mjesecima ili čak godinama. Činjenica da još više komplikacija nije činjenica da još ne znamo je li stimulacija tih bNAb-ova mogla biti štetna - bez obzira na to mogu li djelovati protiv vlastitih stanica tijela i negirati bilo kakav tretman za dobrobit.
Uz to se rečeno, puno se usredotočuje na izravnu inokulaciju bNAbs u osobe s utvrđenim HIV infekcijom. Jedna takva bNAb, poznata kao 3BNC117, ne pojavljuje se samo kako bi blokirala infekciju novih stanica, već i očistila stanice inficirane HIV-om. Takav bi pristup mogao jednog dana omogućiti alternativni ili komplementarni pristup terapiji za osobe koje su već zaražene virusom.
Održavanje ili obnavljanje imunološkog integriteta
Čak i ako bi znanstvenici mogli učinkovito inducirati proizvodnju bnAbs, vjerojatno bi trebalo snažan imuni odgovor. To se smatra velikim izazovom jer i sam HIV uzrokuje imunosni iscrpljenost aktivnim ubijanjem "pomoćnih" CD4 T-stanica.
Nadalje, sposobnost tijela da se bori s HIV-om tzv. "Ubojica" CD8 T-stanica postupno se smanjuje tijekom vremena dok tijelo prolazi kroz ono što je poznato kao imunosna iscrpljenost . Tijekom kronične infekcije, imunološki sustav će se stalno regulirati kako bi se osiguralo da se ne nadjačava (uzrokuje autoimune bolesti) ili understimulira (dopuštajući da se patogeni šire neometano).
Naročito tijekom dugotrajne infekcije HIV-om može doći do neaktivne aktivacije jer se CD4 stanice progresivno izbacuju i tijelo postaje manje sposobno identificirati patogena (situacija slična onoj kod bolesnika s rakom). Kada se to dogodi, imunološki sustav slučajno "stavlja kočnice" na prikladan odgovor, čineći ga manje sposobnim obraniti se.
Znanstvenici sa Sveučilišta Emory počeli su istraživati upotrebu kloniranih antitijela nazvanih ipilimumab , koji bi mogli "osloboditi kočnice" i oživjeti proizvodnju T-stanica CD8.
Jedan od više entuzijastično zaprimljenih dijelova istraživanja, koji se trenutno provodi u primatnim pokusima, uključuje uporabu "ljuske" s teškoćama u razvoju zajedničkog herpes virusa zvanog CMV u koji su uloženi fragmenti SIV-a koji ne uzrokuju bolesti (primata verzije HIV-a) , Kada se subjekti inokuliraju s genetski promijenjenim CMV-om, tijelo je reagiralo na "ismijavanje" infekcije ubrzavanjem proizvodnje CD8 T-stanica kako bi se borili protiv onoga što vjeruju u ono što smatraju SIV-om.
Ono što CMV model čini posebno privlačan je činjenica da virus herpesa nije uklonjen iz tijela, poput prehladnog virusa, ali nastavlja s repliciranjem. Bez obzira na to daje li to dugotrajna imunosna zaštita, tek treba odrediti, ali to osigurava uvjerljiv dokaz koncepta.
Čišćenje i ubijanje latentnog HIV-a
Jedna od najvećih prepreka razvijanju HIV cjepiva je brzina kojom virus može uspostaviti latentne rezervoare kako bi izbjegao imunološku detekciju. Vjeruje se da se to može dogoditi jednako brzo kao i četiri sata u slučaju prijenosa analnog seksa - brzo se kreću od mjesta infekcije do limfnih čvorova - do četiri dana u drugim vrstama seksualnog ili ne-seksualnog prijenosa .
Do sada nismo u potpunosti sigurni ni koliko su prostorni ili veliki te akumulacije mogu biti, niti njihov potencijal za djelovanje virusnog oporavka (tj. Povratak virusa) u onima za koje se vjeruje da su uklonjene od infekcije.
Neki od najagresivnijih dijelova istraživanja danas uključuju takozvanu "kick-kill" strategiju pomoću stimulirajućih agenata koji mogu "udariti" latentni HIV iz skrivanja, čime se omogućuje sekundarni agent ili strategija da "ubije" novu izloženu virus.
U tom smislu, znanstvenici su imali neki uspjeh u korištenju lijekova koji se nazivaju inhibitori HDAC, koji se tradicionalno koriste za liječenje epilepsije i poremećaja raspoloženja. Dok su studije pokazale da su novi lijekovi HDAC sposobni "probuditi" uspavani virus, nitko još nije uspio očistiti spremnike ili čak smanjiti njihovu veličinu. Nadamo se da se trenutačno stavlja na kombiniranu upotrebu HDAC i drugih novih lijekova (uključujući PEP005 , koji se koristi za liječenje nekih vrsta raka kože povezanih s suncem).
Međutim, problematičnija je činjenica da inhibitori HDAC mogu potencijalno uzrokovati toksičnost i suzbijanje imunih odgovora. Kao rezultat toga, znanstvenici također gledaju na klasu lijekova, nazvanih TLA agonisti, koji izgledaju kao da mogu potaknuti imunološki odgovor umjesto da "krše" virus iz skrivanja. Rano primate studije su obećavale, ne samo mjerljivo smanjenje latentnih rezervoara nego značajno povećanje CD8 "ubojica" stanične aktivacije.
> Izvori:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Cjepivo protiv HIV-a: nedavni napredak, trenutni blokovi na cestama i buduće upute". Časopis za istraživanje imunologije. 25. travnja 2015 .; Vol. 2015 doi: 10,1155 / 2015., / 560.347.
> Markowitz, M. "HIV Elite Controller Study (MMA-0951)". Sveučilište Rockefeller; New York, NY; 9. veljače 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "HIV-1 terapija s monoklonalnim antitijelom 3BNC117 izaziva imunosne reakcije domaćina na HIV-1". Znanost. 5. svibnja 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Inhibitori histon-deacetilaze ometaju eliminaciju HIV-infektiranih stanica citotoksičnim T-limfocitima . " PLoS patogeni . 14. kolovoza 2014 .; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppt.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll Like-Receptor 7/8 (TLR7 / 8) i TLR9 agonisti surađuju kako bi poboljšali odgovore antitijela na HIV-1 omotnici u Rhesus Macaques." Journal of Virology. Ožujak 2014 .; 88 (6): 3329-3339.