Definicija i liječenje ALK pozitivnog raka pluća

EML4-ALK u karcinomu pluća i ulozi cvrotiniba

Ako vam je liječnik rekao da imate ALK preuređivanje ili ALK-pozitivan rak pluća, možda ćete se osjećati kao da ste u zemlji koja govori stranim jezikom bez tumača. Što je točno ALK, koliko je uobičajena pregradnja ALK i kako se liječe osobe s ALK-pozitivnim karcinomom pluća?

Definicija ALK Mutationa

Raspodjela ALK je abnormalnost u genu koji se može pojaviti u stanicama raka kao što su stanice raka pluća.

Kao brz pregled, geni su dijelovi kromosoma u našoj DNA koji kodiraju stvari poput naše boje očiju i boje kose. Oni su također nacrt koji kodira za proteine ​​koji vode procese koji drže naše tijelo glatko - ili uzrokuju da se stanice podijele i rastu.

Stanice raka su stanice koje su podvrgnute nekoliko mutacija gena - promjena u genima - u procesu postaje stanice raka. Kao i ljudi, svaki je rak različit i nosi različite mutacije i genetske promjene. Ovi mutirani geni zauzvrat šalju proteine ​​koji su abnormalni i izvode abnormalne funkcije - poput vožnje rastom raka.

Otkrivena 2007. godine, mutacija ALK je mutacija gena nazvanog ALK (anaplastična limfoma kinaza). Da bi bila točnija, ova mutacija je zapravo preraspodjela gena - spoj dva gena poznatih kao ALK i EML4 (echinoderm mikrotubulom-povezani protein poput 4.) Ovaj abnormalni gen (fuzijski gen) zauzvrat kodira abnormalni protein nazvanu tirozin kinazu (postoje mnoge vrste tirozin kinaza.)

Tirozinske kinaze su enzimi (proteini) koji djeluju kao kemijski glasnici, šalju signale na stanice rasta stanica koje govore da se stanica dijeli i množi. Jednostavno, tirozin-kinaza "pokreće" ili diktira rast raka (mutacije poput EML4-ALK fuzijskog gena poznate su kao "mutacije vozača").

Uzbudljiv dio ovog otkrića je da se sada neki rak može liječiti inhibitorima tirozin kinaze, lijekovima koji blokiraju tirozin-kinazu (u ovom slučaju fuzijski protein EML4-ALK) i inhibiraju rast raka blokirajući signale koji govore stanici podijeliti. U osnovi kontrolirajući "on-off" prekidač za rak, ti ​​lijekovi poboljšali su živote nekih ljudi koji žive s rakom koji imaju ALK mutacije.

Neki ljudi su upoznati s nekom mutacijom koja se nalazi kod nekih ljudi s karcinomom pluća ne-malih stanica, nazvanih EGFR mutacija . Ova mutacija također rezultira formiranjem abnormalnih proteina tirozin kinaze, a inhibitor EGFR tirozin kinaze Tarceva (erlotinib) produljio je život mnogih ljudi s rakom pluća koji imaju tumor pozitivnu za ovu mutaciju.

Sljedeći članci govore o ulozi mutacija u stanicama raka:

Što je ALK-pozitivni rak pluća?

ALK pozitivan karcinom pluća odnosi se na ljude koji imaju karcinom pluća koji testira pozitivnu za ALK mutaciju (EML4-ALK fuzijski gen). Ova mutacija je prisutna u tri do pet posto ljudi s ne-malim stanicama raka pluća . To može zvučati kao mali broj na prvi pogled, ali s obzirom na veliki broj ljudi s dijagnozom raka pluća svake godine u SAD-u (procjenjuje se da će biti više od 200.000 u 2017) taj broj je zapravo prilično velik.

Jesu li ALK reorganizacije vidljive samo u karcinomu pluća?

Ovaj EML4-ALK fuzijski gen se također nalazi kod nekih ljudi s neuroblastomom i anaplastičnim limfomom velikih stanica .

Pojašnjenje mutacija kod osoba s rakom

Zbunjujuće i važno je napomenuti da EML4-ALK fuzijski gen nije nasljedna mutacija poput BRCA1 i BRCA2 mutacija kod nekih ljudi s karcinomom dojke (i nekim drugim rakovima). Ljudi koji imaju pozitivan karcinom pluća za EML4 -ALK fuzijski gen nije rođen s stanicama koje su imale ovu mutaciju i nisu baštinile tendenciju da imaju ovu mutaciju od svojih roditelja. Umjesto toga, to je stečena mutacija koja se razvija u nekim stanicama raka kao dio razvoja raka.

Dijagnoza

ALK mutaciju dijagnosticira molekularno profiliranje uzorka tumora. U testiranju je važno da se dobije adekvatna opskrba tkiva iz biopsije pluća ili operacije raka pluća. Istraživači također razmatraju načine da se utvrdi je li prisutna ALK mutacija prije nego što je genetsko testiranje učinjeno ili bi moglo zamijeniti genetsko testiranje. Nekoliko stvari koje ukazuju na ALK mutaciju mogu biti prisutne uključuju:

U ovom trenutku, međutim, molekularno profiliranje (genetsko ispitivanje) ostaje najbolji test i standard je njege.

Tko je vjerojatno da ima ALK mutaciju?

Vrste mutacija prisutnih u karcinomu pluća ovise o vrsti raka pluća . EML4-ALK fuzijski geni su daleko najčešći kod osoba s tipom ne-malih stanica raka pluća koji se naziva plućni adenokarcinom . To je rekao, u rijetkim slučajevima, ALK je pronađen kod osoba s karcinomom skvamoznih stanica pluća (druga vrsta ne-malih stanica raka pluća) i malih stanica raka pluća .

Postoje i određeni ljudi koji imaju veću vjerojatnost da imaju ALK fuzijski gen. To uključuje mlađe pacijente, ljude koji nikada nisu pušili (ili malo pušili), žene i one s istočnoazijskom nacionalnošću . U nedavnoj studiji, otkriveno je da su bolesnici mlađi od 40 godina testirali pozitivno za EML4-ALK fuzijski gen gotovo 50 posto vremena (za razliku od 3 do 5 posto ljudi svih dobnih skupina s karcinomom pluća).

Tko bi trebao biti testiran za ALK Mutation (preraspodjelu)?

Nekoliko je organizacija radilo zajedno kako bi razvile smjernice o tome tko treba testirati na ALK mutaciju. Suglasnost je bila da svi pacijenti s adenokarcinoma u naprednom stadiju trebaju biti testirani na ALK i EGFR mutacije, bez obzira na spol, povijest pušenja, ostale čimbenike rizika i rasu.

Jedno ograničenje je da neki tumori imaju područja koja izgledaju kao različite vrste raka pluća. Na primjer, tkivo u jednom dijelu biopsije može izgledati kao adenokarcinom, a tkivo u drugom dijelu uzorka biopsije može izgledati kao rak pluća malih stanica.

Postoje neke iznimke koje liječnici mogu učiniti ovim smjernicama. Na primjer, testiranje se može preporučiti za nekoga tko nikada nije pušio, iako njihova vrsta raka pluća ne izgleda kao adenokarcinom. Ove smjernice vjerojatno će se mijenjati dok se više saznaju o ovim mutacijama, a otkriju se druge mutacije i razvijene daljnje postupke.

Kako se liječi ALK pozitivni rak pluća?

Iako su preuranjene ALK u karcinomu pluća upravo otkrivene 2007., FDA je već odobrila liječenje (sada četiri) za ljude koji imaju ovu mutaciju (a također imaju metastazni karcinom pluća). Ovo odobrenje FDA - samo 4 godine nakon otkrića preraspodjele - uzbudljivo je u pozadini tretmana raka pluća koje značajno nisu povećale preživljavanje u zadnjih nekoliko desetljeća.

Počnimo s pričom o odobrenju prvog lijeka, a zatim spomenemo i dodatne lijekove koji su odobreni za one s ALK preuređenjima

Kako to radi ? Lijekovi - Xalkori (krizotinib) su inhibitori tirozin kinaze. U ovom slučaju, Xalkori se veže na receptor tirozin kinaze na površini stanica raka pluća i inhibira abnormalni ALK protein. Lakši način da se to shvati je da mislimo na receptor tirozin kinaze kao bravu, a protein tirozin kinaze (napravljen abnormalnim genom) kao ključ. Osobe s ALK mutacijom imaju abnormalni ključ. Kada je ključ "umetnut", signali se šalju centru za rast kako bi se stanice podijelile bez zaustavljanja. Lijekovi poput Xalkori rade blokiranjem ključanice - kao da ste ispunili ključanicu na ulaznim vratima betonom. Budući da ključ (abnormalni protein) ne može ući u zaključavanje (vezati se s receptorom), signal za stanicu da se podijeli i raste nikad ne dosegne kontrolnu stanicu, a stanica (rast tumora) se zaustavlja.

Koliko dobro radi? Istraživanja su pokazala da liječenje Xalkorom rezultira srednjim preživljavanjem od progresije od 7 do 10 mjeseci. Otprilike 50 do 60% odgovora na lijek. To se možda neće činiti dramatičnim, osobito u usporedbi s liječenjem nekih drugih karcinoma, no valja napomenuti da su ljudi u tim studijama već primili i propustili prethodnu kemoterapiju, a očekivana stopa odgovora na daljnju tradicionalnu kemoterapiju bila bi samo oko 10% s prosječnom opstanak bez progresije od oko 3 mjeseca.

Iako je stopa odgovora kod Xalkori bolja nego kod standardne kemoterapije, studije nisu otkrile da Xalkori povećava opstanak . Ipak, dok je opstanak važan, kvaliteta života je također važna. Odgoda napredovanja karcinoma vjerojatno smanjuje simptome povezane s rakom, a zapravo pacijenti liječeni s Xalkori imali su manje simptoma povezanih s njihovim karcinomom pluća (manje otežano disanje , bol u prsima i umor). Također je neizvjesno je li ta studija točno procijenjena stopa preživljavanja jer su ljudi u ovoj studiji bili dopušteni da se "pređu" i koriste drugu terapiju ako im se simptomi napreduju. Više ljudi je prestalo kemoterapiju i prebacilo se na krizotinib nego obrnuto.

Budući da je Xalkori odobren, drugi lijekovi odobreni su za liječenje ALK-pozitivnog karcinoma pluća. To uključuje:

Osim toga, novi lijek za liječenje ALK-pozitivnog karcinoma pluća Alunbrig (brigatnib) odobren je 28. travnja 2017. godine.

Trenutno se smatra da alectinib nudi dulji opstanak od progresije nego crizotinib (25,7 mjeseci u odnosu na 10,4 mjeseca) i ima manje nuspojava. To je rekao, važno je razgovarati sa svojim onkologom o tome koji od tih lijekova je vjerojatno da će raditi najbolje za vas.

Važno je imati na umu da inhibitori tirozin kinaze nisu lijek za rak pluća , već nešto što omogućava da se tumor "drži pod kontrolom", jer lijek za dijabetes može kontrolirati bolest ali ga ne liječi. Nadamo se da će u budućnosti rak raka pluća, barem određene vrste s određenim mutacijama, biti tretiran kao i druge kronične bolesti poput dijabetesa.

Otpornost

Nažalost, iako više od polovice ljudi odgovara na liječenje, otpor se gotovo uvijek razvija tijekom vremena i droga gubi učinkovitost. Za ljude koji razviju otpor, još uvijek postoje opcije. Alectinib je dobio osvjetljenje za 2013. za osobe s ALK-pozitivnim karcinomom pluća otporne na krizotinib. U ožujku 2014. drugi lijek - Zykadia (ceritinib) - dobio je probojni tretman od strane FDA. Početne stope odgovora na Zykadiju bile su slične onima s Xalkori. Osim toga - mnogi ljudi koji su razvili otpornost na Xalkori reagirali su na Zykada. Novi lijekovi se proučavaju u kliničkim ispitivanjima za ljude koji razvijaju otpornost, a neki istraživači nadaju se da će se u budućnosti pacijenti liječiti uzastopce tim lijekovima kako se razvija rezistencija.

Osim toga, tumori se često mijenjaju (razvijaju nove mutacije) tijekom vremena. Ponekad lijek koji cilja drugu liječivu mutaciju (kao što je EGFR) može raditi iako tumor nije bio početno pozitivan za EGFR mutaciju. Nadamo se da ćemo u skoroj budućnosti moći liječiti rak pluća - barem taj podtip - na isti način na koji tretiramo i druge kronične bolesti.

Koji lijek je najbolji?

Trenutno su u tijeku klinička ispitivanja koja pokušavaju saznati više o tome koji od četiri dostupna lijeka najbolje funkcionira. Postoje dokazi da noviji lijekovi (oboje s ALK preuređenjima i s drugim mutacijama) mogu biti u mogućnosti bolje liječiti metastaze u mozgu. Zbog prisutnosti krvno-moždane barijere, niz čvrsto pletenih kapilara koje sprečavaju mnoge toksine (uključujući kemoterapiju i ciljane terapije) od ulaska u mozak, mnogi lijekovi koje trenutno imamo na raspolaganju za liječenje raka pluća nisu djelotvorni protiv mozga metastaze. Za one s samo nekoliko metastaza mozga, stereotaktna radioterapija mozga (SBRT) ili cyber nož ponudila je mogućnost liječenja ovih, ali idealno, u budućnosti, imat ćemo lijekove koji se mogu bolje nositi s njima.

Oprez o dodatku vitamina E

Mi uvijek pazimo na uzimanje bilo kakvih dodataka tijekom liječenja raka bez prethodnog razgovora sa svojim onkologom, a to je važno kod crizotiniba (i možda drugih ciljnih terapija). Godine 2018. otkriveno je da bi komponenta vitamina E nazvana a-tokoferol mogla značajno ometati tretman crizotiniba. Vitamin E (ili barem ova komponenta) obezvrijedio je aktivnost crizotiniba i također inhibirao smrt stanice raka zbog krizotiniba. Činilo se da je to jedino istinito za a-tokoferol, a ne drugu komponentu vitamina E, kao što je y-tokoferol. To je rekao, mnogi vitamini E dodataka i drugih vitaminskih dodataka koji sadrže vitamin E često imaju a-tokoferol kao vodeći sastojak.

Nuspojave liječenja

Kao i kod tolikih tretmana za rak, lijekovi kao što je Xalkori imaju nuspojave. Srećom, mnogi od njih su mnogo blaži od onoga što ljudi doživljavaju tijekom tradicionalne kemoterapije. Najčešći simptomi koje ljudi doživljavaju na Xalkori uključuju vizualne probleme, proljev, mučninu, otežano disanje i abnormalne testove funkcije jetre. Rijetka ali ozbiljna nuspojava koja je zabilježena je razvoj intersticijske plućne bolesti koja može biti smrtonosna.

Budućnost

ALK fuzijski gen je samo jedna od mnogih mutacija prisutnih u stanicama karcinoma pluća. Nadamo se da će, kako se to bolje razumiju, postati dostupni novi ciljani tretmani koji neće samo suprotstavljati otporu, nego ciljati i druge abnormalnosti (mutacije vozača) u stanicama raka. S obzirom na krizotinib, smatra se da lijek može pomoći i nekim ljudima koji nemaju ALK fuzijski gen, ali imaju druge abnormalne genske tirozin kinaze (kao što je ROS1 preraspodjela ).

Završni komentari

Da bi se lijekovi koristili da ciljane mutacije kao što je ALK, osobe s rakom pluća moraju biti testirane na mutaciju. Iako smjernice preporučuju testiranje za sve s naprednim adenokarcinomom, a uporaba ove tehnologije raste, još uvijek postoje mnogi ljudi koji nikad nisu ponuđeni test.

Postoji nekoliko razloga za to. Jedno je da je to vrlo brzo mijenja područje medicine, a niti jedan liječnik ne može biti na vrhu svake nove pronalaska. Postavljati pitanja. Učinite malo istraživanja (ili imajte prijatelja ili voljenu osobu koja istražuje vaš tumor.) Razmotrite dobivanje drugog mišljenja u centru raka koji vidi veliki obujam pacijenata s rakom pluća.

Još jedna briga je trošak. Noviji lijekovi koji ciljaju abnormalnosti u stanicama raka često dolaze s naglim cjenikom. No dostupne su opcije. Za one koji nemaju osiguranje, postoje i vlade, kao i privatni programi koji mogu pomoći. Za one koji imaju osiguranje, programi pomoći u pružanju pomoći mogu vam pomoći u pokrivanju troškova. U nekim slučajevima, proizvođač lijeka može biti u mogućnosti dostaviti lijekove pod sniženim troškovima. I što je najvažnije, kao sudionik kliničkog ispitivanja , lijekovi, kao i posjeti uredu, često su besplatni.

Kao konačna nota, bez obzira koliko ste naučili od svog medicinskog tima, nema ničega kao što je saslušanje od ljudi koji su stvarno bili tamo i primili su tretmane za koje ste vjerojatno primili. Provjerite grupe za podršku osobama s karcinomom pluća i pitajte je li netko drugi imao ALK mutaciju. Neke organizacije kao što je LUNGevity imaju odgovarajuću uslugu (LUNGevity LifeLine) u kojoj se mogu čak podudarati s nekim s rakom pluća koji ima sličan tip i stadij tumora.

> Izvori:

> Američka udruga za istraživanje raka. Nova otkrića otvaraju vrata za racionalne strategije liječenja raka pluća. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/

> Bang, Y. Liječenje ALK-pozitivnog ne-malih stanica raka pluća. Arhiva patologije i laboratorijske medicine . 2012. 136 (10): 1201-4.

> Calio, A. et al. ALK / EML4 fuzijski gen može se naći u čistom squamous karcinomu pluća. Časopis za trbušnu onkologiju . 2014. 9 (5): 729-32.

> Doebele, R. et al. Mehanizmi rezistencije na krizotinib u bolesnika s ALK genom preuređivali su rak ne-malih stanica pluća. Kliničko istraživanje raka . 2012. 18 (5): 1472-82.

> Dačić, S. Molekularno genetičko ispitivanje adenokarcinoma pluća: praktičan pristup klinički relevantnim mutacijama i translocima. Časopis za kliničku patologiju . 2013. 25. lipnja (Epub ispred tiska).

> Forde, P., i C. Rudin. Crizotinib u liječenju raka pluća ne-malih stanica. Mišljenje stručnjaka u farmakoterapiji . 2012. 13 (8): 1195-201.

> Garber, K. ALK, rak pluća i personalizirana terapija: značenje budućnosti? , Časopis National Cancer Institute . 102 (10): 672-675.

Katayama, R. et al. Mehanizmi stečene rezistencije na krizotinib kod ALK-prerađenih karcinoma pluća. Prijevodna medicina znanosti . 2012. 4 (12): 120a17.

Katayama, R. et al. Dvije nove ALK mutacije posreduju pribavljenu otpornost na novu generaciju ALK inhibitora Alectinib. Kliničko istraživanje raka . Objavljeno onlineFirst 16. rujna 2014.

> Kim, S. et al. Heterogenost genetskih promjena povezanih sa stjecanjem otpora krizotinib u ALK-preuredenom rakom pluća. Časopis za trbušnu onkologiju . 2013. 8 (4): 415-22.

> Lindeman, N. et al. Smjernica za molekularno testiranje za odabir bolesnika s karcinomom pluća za inhibitore EGFR i ALK tirozin kinaze: Smjernica s Koledža američkih patologa, Međunarodna udruga za proučavanje raka pluća i Udruga molekularne patologije. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4): 415-53.

> Nagashima, O. et al. Visoka učestalost abnormalnosti gena kod mladih pacijenata s rakom pluća. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.

> Ou, S. et al. Crizotinib za liječenje ALK-preuređenog ne-malih stanica raka pluća: priča o uspjehu koja je potaknula drugo desetljeće molekularne ciljane terapije u onkologiji. Onkolog . 2012. 17 (11): 1351-75.

> Pluzanski, A., Piorek, A., i M. Krzakowski. Crizitinib u liječenju karcinoma pluća ne-malih stanica. Suvremena onkologija (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.

> Ren, S. et al. Analiza mutacija vozača u nepušačkim azijskim bolesnicima s plućnim adenokarcinomom. Cell Biochemistry i Biophysiology . 2012. 64 (2): 155-60.

> Shaw, A. et al. Crizotinib prema kemoterapiji u naprednom ALK-pozitivnom raku pluća. The New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.

> Sundem G. Sveučilište Colorado Cancer Center. ALK-pozitivni rak pluća razvija otpornost na krizotinib - sada što? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/

> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Glavna komponenta vitamina E, a-tokoferol inhibira anti-tumorsku aktivnost cvrotiniba protiv stanica transformiranih u EML4-ALK. Europski časopis za farmakologiju . 2018 11. veljače (Epub ispred tiska).