Što je EGFR pozitivan rak pluća?

Upravljanje EGFR pozitivnim rakom pluća

Što je EGFR mutacija i zašto je to važno kod raka pluća? Kako se to testira i kako se tretira? Tko obično ima EGFR mutaciju i što to znači s obzirom na vašu prognozu?

Pregled

EGFR pozitivan karcinom pluća odnosi se na karcinom pluća koji je pozitivan za EGFR mutaciju. EGFR označava receptor epitelnog faktora rasta, protein koji je prisutan na površini obje stanice raka raka normalnih stanica, kao što su stanice raka pluća.

EGFR mutacije najčešće su kod ljudi s adenokarcinoma pluća (oblik ne-malih stanica raka pluća), češći su kod raka pluća kod nepušača i češći su kod žena nego kod muškaraca.

Mutacija u genu koji kodira EGFR je najčešća "djelotvorna" mutacija među ljudima s rakom pluća, što znači da je to najčešća genetska promjena za koju postoje dostupni tretmani koji izravno ciljaju stanice raka pluća. Strahovit napredak postignut je u liječenju raka pluća s tim molekularnim profilom posljednjih godina. Počevši s odobrenjem Iresse (gefitinib) 2003. godine - u vrijeme kada još uvijek nismo razumjeli EGFR - gotovo polovica novih lijekova odobrena za liječenje raka pluća od 2016. godine obrađuje ovaj molekularni profil.

Što je EGFR mutacija?

EGFR mutacija odnosi se na mutaciju (oštećenja) dijela DNA u stanici raka pluća koja nosi "recept" za stvaranje proteina EGFR (epidermalni receptor faktora rasta).

Jezgra svake od naših stanica sadrži našu DNK, koja je sačinjena od gena. Ovi geni djeluju kao nacrt za sve proteine ​​proizvedene u našem tijelu. Drugim riječima, naši su geni slični riječima u priručniku za upute koji opisuje kako izgraditi sve komponente našeg tijela.

Neki od bjelančevina proizvedenih pomoću ovih genetičkih uputa uključeni su u proces reguliranja rasta i podjele stanica.

Kada gen koji nosi uputstva za stvaranje EGFR-a je oštećen - mutiran - prevodi se u abnormalne proteine.

u ovom slučaju, abnormalni protein receptora rasta epitela (EGFR). Ovi abnormalni proteini, zauzvrat, obavljaju "abnormalnu" funkciju u reguliranju rasta stanice. Postoji nekoliko različitih načina na koje se taj gen može mutirati (vidi dolje).

Što je točno EGFR?

Naše stanice imaju mnogo antigena (jedinstvenih proteina) na površini. EGFR (epidermalni receptor faktora rasta) jedan je od tih proteina koji se nalaze na površini stanica raka, kao i normalnih stanica. EGFR se može smatrati prekidačem svjetla. Kada se čimbenici rasta (u ovom slučaju tirozin-kinaze) vežu na EGFR na vanjskoj strani stanice, ona rezultira signalom koji se šalje jezgri ćelije govoreći da raste i podijeli.

U nekim stanicama raka, ovaj protein je prekomjerno eksprimiran. Rezultat je analogan prekidaču svjetla u položaju "uključeno", govoreći da stanica nastavlja rasti i podijeliti čak i kada bi inače trebala zaustaviti. Na taj način EGFR mutacija ponekad se naziva "aktivirajućom mutacijom".

Sad imamo dostupne lijekove - inhibitore tirozin kinaze - koje specifično "ciljaju" ovaj protein u nekim stanicama raka.

Ovi lijekovi blokiraju signale koji putuju unutar unutrašnjosti stanice, a rast stanice prestaje.

Čimbenici rizika i prevalencija

EGFR mutacija prisutna je u oko 15 posto osoba s rakom pluća u Sjedinjenim Državama, iako se taj broj povećava na 35 do 50 posto kod ljudi istočnoazijskog podrijetla.

Najčešće se javlja kod osoba s tipom karcinoma pluća ne-malih stanica, nazvanim adenokarcinom pluća. (Ovi tumori se također nazivaju "ne-skvamozni ne-malih stanica raka pluća.") U sadašnje vrijeme oko 85 posto raka pluća su karcinom pluća ne-malih stanica, od kojih više od 50 posto su plućni adenokarcinomi.

EGFR mutacije su:

• Češće u žena nego muškaraca. (Postoje mnoge druge razlike između raka pluća kod žena i raka pluća kod muškaraca ,)
• Najčešći kod ljudi s adenokarcinomom pluća (ali se mogu naći kod ljudi s drugim podvrstama karcinoma pluća ne-malih stanica).
• Često se nalaze u nikad pušačima ili ljudima koji su samo lagano pušili. (Nikad nepušač je definiran kao netko tko je pušio 100 ili manje cigareta tijekom svog života.) Dok 15 posto raka pluća ukupno eksprimira EGFR, rak pluća kod nepušača ima veću vjerojatnost da će imati ovu mutaciju.
• Češće kod mladih odraslih osoba s rakom pluća. (EGFR mutacije prisutne su u otprilike 50% raka pluća kod mladih odraslih osoba .)
• Uobičajeni su kod azijata, osobito iz Istočne Azije.
• Manje uobičajeno kod afričkih Amerikanaca nego kod bijelaca.

Ispitivanje gena

Sada je preporučljivo svi koji imaju karcinom pluća ne-malih stanica - osobito adenokarcinom pluća - imaju molekularno profiliranje (testiranje gena) na njihovim tumorima da traže prisutnost genetskih abnormalnosti u njihovim stanicama raka pluća.

Moglo bi biti zbunjujuće da čujete o mutacijama gena u stanicama raka sa svim govorima o genima i raku dojke. Za razliku od nasljednih mutacija gena, one koje nosite od rođenja, međutim, mutacije koje se nalaze kod molekularnog profiliranja su nabavljene mutacije gena (somatske mutacije). Ove mutacije nisu prisutne pri rođenju, nego se razvijaju kasnije u životu u procesu stanica koja postaje stanica raka.

Stanice raka mogu imati mnoge mutacije, ali samo ih je nekoliko izravno uključeno u proces raka. Ove mutacije dovode do proizvodnje abnormalnih proteina koji vode rastu i razvoju stanice raka. Ovi abnormalni proteini "potiču" rast i širenje raka i stoga su genetičke mutacije odgovorne za njihovu proizvodnju nazvane "mutacije vozača". Neke, ali ne sve "mutacije vozača" također su ciljane mutacije "ili" djelotvorne mutacije ", što se odnosi na činjenicu da ih može ciljati lijek.

Procjenjuje se da su mutacije vozača prisutne u 60 posto osoba s adenokarcinomom pluća, a taj broj, kao i mutacije vozača u drugim oblicima raka pluća, očekuje se da rastu kako se naše razumijevanje biologije raka povećava. Uobičajene mutacije vozača uključuju:

• EGFR mutacije
• Raspodjela ALK
• ROS1 preuređivanja
• MET pojačanja
• KRAS mutacije
• HER2 mutacije

Za neke od ovih abnormalnosti ciljane terapije su sada dostupne. Ti lijekovi specifično ciljaju stanice raka i često imaju manje nuspojava od tradicionalnih lijekova kemoterapije - lijekova koji ciljaju sve brzo rastuće stanice.

Osim toga, postoje klinička ispitivanja za druge vrste mutacija i genetske promjene, kao i za različite vrste raka pluća. Općenito, ljudi obično nemaju više od jedne od tih mutacija. Na primjer, malo je vjerojatno (ali ne i nemoguće) da netko sa EGFR mutacijom također ima ALK preuređivanje ili KRAS mutaciju u stanicama raka pluća.

Dijagnoza

Biopsija tkiva

Da bi se test gena učinio, potrebno je dobiti uzorak tumora. Većinu vremena, testiranje zahtijeva uzorak tkiva dobivenog tijekom biopsije pluća . To se može učiniti pomoću biopsije igle, tijekom bronhoskopije ili kroz otvorenu biopsiju pluća. Ponekad se vrši testiranje na tumoru koji je potpuno uklonjen tijekom operacije raka pluća.

Biopsija tekućine

U lipnju 2016. odobreno je novo testiranje tekućeg biopsija za otkrivanje EGFR mutacija. Za razliku od više invazivnih biopsija tkiva, ovo testiranje može se provesti jednostavnim testom krvi. U današnje vrijeme, ti se testovi još uvijek smatraju ispitivanjima i ne koriste se sami kako bi vodili dijagnozu i liječenje raka pluća, ali nude mnogo obećanja. Nadamo se da će ti testovi ponuditi mogućnost praćenja ljudi s EGFR pozitivnim karcinomom pluća u budućnosti. U sadašnje vrijeme samo saznamo da je tumor postao otporan na tretmane koji ciljaju EGFR kada ne reagira (počinje rasti ili širiti) na plućnim skeniranjima. Tekuće biopsije omogućuju liječnicima priliku da nauče da tumor postaje otporan i time promijenio učinkovitiju terapiju - prije nego što je sada moguće.

Genetske promjene u stanicama raka

Da bismo bolje razumjeli molekularno profiliranje i ciljane terapije za rak pluća, korisno je definirati nekoliko temeljnih genetičkih principa. Postoji nekoliko različitih vrsta genetskih promjena koje se mogu pojaviti u stanicama raka. To uključuje:

• Mutacije - Mutacija je promjena u sekvenci DNA koja čini gen.
• Preuređivanje - U preraspodjelama redoslijed DNA sekvence.
• Translokacije - Te promjene nastaju kada se dio gena na jednom kromosomu preseli u drugu regiju DNK.
• Genska fuzija - "Fuzijski" gen nastaje kada translokacija spaja dva gena koja obično nisu zajedno.
• Povećanje se odnosi na proizvodnju višestrukih kopija gena i uobičajeno je u stanicama raka.

Postoje i različite vrste mutacija. Neki od tih, jednostavnije, uključuju:

• Point mutacije - Točka mutacija odnosi se na mutaciju u kojoj je jedna baza zamijenjena drugom.
• Brisanja - U deleciji, dio genetskog materijala je izgubljen ili izbrisan iz gena
• Umetci - U umetku, dio genetskog materijala dodaje se genu.

vrste

EGFR mutacija ne odnosi se na jednu abnormalnost gena. Umjesto toga, postoje mnoge različite vrste EGFR mutacija koje variraju kako u vrsti mutacije (kao što je gore opisano), tako i na mjestu mutacije u genu. Drugim riječima, postoji mnogo načina na koje se EGFR može genetski promijeniti

Mutacije u EGFR mogu se pojaviti na različitim mjestima na eksona 18 do 21. Najčešće mutacije EGFR (oko 90%) su eksoni 19 delecija (nedostajući genetički materijal) ili egzona 21 L858 točkastih mutacija. (Vidi T790 mutacije ispod koje se često javljaju s otporom.)

liječenje

Trenutno postoje tri FDA-odobrena lijeka dostupna za liječenje EGFR pozitivnog plućnog adenokarcinoma, kao i za karcinom pločastih stanica i za karcinom pluća otpornih na EGFR. Ovi lijekovi se nazivaju inhibitori tirozin kinaze. Oni blokiraju aktivnost EGFR proteina.

Odobreni lijekovi za adenokarcinom pluća uključuju:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (terminabin)
• Iressa (gefitinib)

Odobreni lijekovi za T790 mutacije uključuju:

• Tagrisso (osimertinib)

Možete čuti vaš onkološki razgovor o "generacijama" tih lijekova. Tarceva je EGFR inhibitor prve generacije, Gilotrif je druga generacija, a Tagrisso, EGFR inhibitor treće generacije.

EGFR inhibitori za adenokarcinom pluća

S tri dostupna lijeka za prvi EGFR pozitivni adenokarcinom pluća, kako liječnici odabiru koji od tih inhibitora tirozinskih kinaza mogu najbolje djelovati za vaš specifični karcinom?

Odabir određenog inhibitora EGFR ovisi uglavnom o preferenciji vašeg onkologa (i vašoj lokaciji) Postoje male razlike. Iressa ima reputaciju da ima najmanje nuspojava i može se smatrati prvim izborom za nekoga s drugim glavnim lijekovima ili starijim osobama. Nasuprot tome, Gilotrif može imati nešto veće nuspojave (osobito čireve usta), ali može imati i veću ukupnu korist za preživljavanje. Gilotrif također može raditi malo bolje za ljude s brisanjem eksona 19 gena. Postoje, međutim, mnogi drugi čimbenici koje vaš onkolog želi razmotriti sa svojim rakom.

EGFR i karcinom pločastih stanica pluća

EGFR put također može biti usmjeren na ljude s karcinomom skvamoznih stanica pluća koji nemaju EGFR mutacije, ali različitim mehanizmom.

Umjesto mutacije EGFR koji upravlja ovim tumorima, rast je umjesto toga povezan s EGFR amplifikacijom . I umjesto korištenja inhibitora tirozinske kinaze za ciljano EGFR mutacije, anti-EGFR antitijela su klasa lijekova koji se vežu na EGFR na vanjskoj strani stanice (u karcinomima koji nemaju EGFR mutaciju) da prekinu signalni put.

Portrazza (necitumumab) odobren je 2015. zajedno s kemoterapijom za osobe s naprednim karcinomom pločastih stanica u plućima koji nisu primili prethodnu terapiju. Portrazza je monoklonsko protutijelo (čovjek-made protutijelo) koje blokira aktivnost EGFR-a. Lijekovi protiv terapije anti-EGFR protutijelima - kao što su lijekovi Erbitux (cetuximab) i Vectibix (panitumumab) - upotrebljavaju se i kod drugih karcinoma.

Za razliku od lijekova koji se koriste za adenokarcinom iznad kojeg se daju oralno, lijek protiv poremećaja s anti-EGFR lijekom Portattro se daje intravenozno.

Otpornost na liječenje

Nažalost, iako se rak pluća može dobro reagirati na inhibitore tirozin kinaze, oni su gotovo uvijek postali otporni tijekom vremena. Međutim, količina vremena prije otpora se može značajno razlikovati. Dok je medijan vremena između početka terapije i razvoja otpornosti od 9 do 13 mjeseci, ti lijekovi ostaju djelotvorni za neke ljude godinama.

U današnje vrijeme obično otkrivamo da je tumor postao otporan kada počinje rasti ili širiti. Ponovljena biopsija, koju slijedi molekularno profiliranje, često se obavlja u to vrijeme. Kao što je gore navedeno, nadamo se da će tekuće biopsije postati način određivanja kada tumor postane otporan u budućnosti.

Liječenje rezistentnog EGFR pozitivnog raka pluća

Baš kao što postoji nekoliko različitih vrsta EGFR mutacija, postoji nekoliko mehanizama kojima se rak može postati otporan. Stanice raka se uvijek mijenjaju, i često razvijaju mutacije koje ih čine otporne na uporabu droga.

U otprilike polovici ljudi, druga mutacija - izlučivanje eksona 20 nazvan EGFR T790 se razvija. Ova mutacija utječe na područje EGFR-a, koje se prvi i drugi linijski inhibitori tirozin kinaze (kao što je Tarceva) vežu, čineći sva tri gore navedena lijeka (Tarceva, Gilotrif i Iressa) nedjelotvornima. Za one s metastaziranim EGFR T790 mutacijskim pozitivnim ne-malim stanicama raka pluća, lijek Tagrisso ili AZD9291 (izoertinib) je sada odobren. Ipak, baš kao što se rezistencija razvija s lijekovima prve generacije, dobivena rezistencija može se razviti i za inhibitore tirozin kinaze treće generacije. Nadam se da će lijekovi i dalje biti razvijeni za otporne tumore, tako da će mnogi ljudi moći živjeti s rakom pluća kao oblik kronične bolesti - koji nije izliječen, ali kontroliran tim lijekovima.

Poveznica s Bra u metastazama

Nažalost, zbog prisutnosti krvno-moždane barijere - područja čvrsto povezanih stanica koje povezuju kapilare u mozgu - mnogi od tih lijekova ne mogu doći do stanica raka koje su putovale u mozak. Krvno-moždana barijera dizajnirana je tako da ograničava sposobnost toksina da pristupaju mozgu, ali na žalost, često sprječava kemoterapiju i ciljanu terapiju od dostizanja mozga. Budući da rak raka pluća ima tendenciju širenja u mozak, to je značajan problem za one s rakom pluća s metastazama u mozgu .

Jedan lijek koji se trenutačno proučava u kliničkim ispitivanjima - AZD3759 je dizajniran da prodire kroz krvno-moždanu barijeru, a nadamo se da će ovaj lijek ili drugi koji se procjenjuje može pomoći onima koji imaju pozitivan karcinom pluća s mutacijom EGFR koji također imaju metastaze mozga ili leptomeningalnu bolest ,

Nuspojave liječenja

Najčešći nuspojava inhibitora tirozin kinaze, koji je prisutan u otprilike 80% ljudi, je osip kože. Rjeđe, može doći i do proljeva.

Tarceva (erlotinib) osip na koži (i osip od drugih inhibitora tirozin kinaze) podsjeća na akne, koje se pojavljuju na licu, gornjem dijelu prsa i leđima. Prema aspektu osipa, ako nema bijelih glava, koristi se topikalna krema kortikosteroida (npr. Krema hidrokortizona). Ako su bijele glave prisutne i osip se čini zaraženim, koriste se oralni antibiotici. Neki dio vremena treba smanjiti dozu lijekova.

Klinička ispitivanja

Kao što je ranije navedeno, postignut je ogroman napredak u identifikaciji genetskih promjena raka pluća i ciljanih terapija za liječenje ovih promjena. Postoje mnoga klinička ispitivanja koja su trenutno na mjestu gledajući druge lijekove za liječenje EGFR mutacija pozitivnog karcinoma pluća, kao i tretmane za druge molekularne promjene u stanicama raka.

Prema Nacionalnom institutu za rak, osobe s rakom pluća trebale bi razmotriti sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima. Mnogi od lijekova koji se sada koriste bili su dostupni samo kao dio kliničkog ispitivanja tek nedavno. Nekoliko organizacija za rak pluća rade zajedno kako bi stvorile klinički pokus za rak pluća koji odgovara službi za svakoga tko ima karcinom pluća. Kroz ovu besplatnu uslugu, kliničari se mogu podudarati s vašim specifičnim rakom pluća na klinička ispitivanja koja se odvijaju bilo gdje u svijetu.

Podrška i suočavanje

Ako ste nedavno imali dijagnozu raka pluća, radite jednim od najboljih stvari koje možete raditi - uzimajte vremena za učenje o svom raku. Evo nekoliko savjeta o tome kako pronaći dobre informacije o raku online, kao i neke od prvih koraka koje treba poduzeti kada se novo dijagnosticira .

Uz učenje o svom raku, naučiti kako se zalagati za sebe kao pacijenta raka čini razliku za mnoge. Dok ste možda navikli na ružičaste vrpce od bijelih vrpci na rak pluća, zajednica za podršku raka pluća, jaka i jača. Mnogi korisnici smatraju korisnim da se uključe u ove grupe podrške i zajednice ne samo kao način da pronađete podršku od nekoga tko je "bio tamo", već kao metoda za borbu s najnovijim istraživanjima o bolesti.

Liječenje - i zahvalno stope preživljavanja - za rak pluća poboljšavaju se i postoji velika nada. Bilo je više novih tretmana odobrenih između 2011. i 2015. nego u razdoblju od 40 godina prije 2015. godine. Ipak, rak je maraton, a ne sprint. Ako se nosite s rakom, posavjetujte se s obitelji i prijateljima i dopustite im da vam pomognu. Održavanje pozitivnog stava s rakom korisno je s vremena na vrijeme, ali pobrinite se da imate nekoliko bliskih prijatelja s kojima možete biti potpuno otvoreni i izraziti svoje ne-tako pozitivne i uplašene osjećaje. Ako je vaša voljena osoba koja je dijagnosticirana, pogledajte ove misli o tome zašto stvarno živi s rakom .

_izvori:

_{Greenhalgh, J., Dwan, K., Boland, A. i sur. Prvo linijsko liječenje naprednog ne-skvamoznog ne-malih stanica raka pluća u naprednom epidermalnom receptoru faktora rasta (EGFR). Cochrane baza podataka sustavnih pregleda . 2016. 5: CD010383.}

_{Hasegawa, T., Ando, ​​M., Maemondo, M. i sur. Uloga statusa pušenja na opstanak progresije bolesnika s ne-malim stanicama raka pluća koji nose aktivaciju mutacija receptora faktora epidermalnog rasta faktora (EGFR) koji primaju prvu liniju inhibitora EGFR tirozin kinaze u odnosu na kemoterapiju dublina platine: meta-analiza potencijalnih randomiziranih pokusa , Onkolog . 2015. 20 (3): 307-15.}

_{Tan, C., Cho, B., i R. Soo. Inhibitori receptora tirozin kinaze faktora epidermalnog rasta nove generacije u epidermalnom receptoru faktora rasta - mutantni rak pluća ne-malih stanica. Rak pluća . 2016. 93: 59-68.}

_{Tan, D., Yom, S., Tsao, M. i sur. Međunarodna udruga za istraživanje raka pluća konsenzus izjavu o optimizaciji upravljanja EGFR mutacija pozitivnog ne-malih stanica raka pluća: status u 2016. Časopis za trbušnu onkologiju . 2016. 20. svibnja (Epub ispred tiska).}

_{Vanderbilt Cancer Center. MyCancerGenome.org. EGFR u raku pluća ne-malih stanica (NSCLC). Ažurirano 18.6.15. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/}