U ljeto 2017. godine, istraživači su izvijestili o rezultatima ispitivanja CANTOS-a, pri čemu je liječenje s antiinflamatornim lijekom kanakinumabom (Illaris, Novartis) značajno smanjilo rizik od velikih kardiovaskularnih događaja kod ljudi koji su bili izloženi visokom riziku.
Većina stručnjaka vjeruje da će CANTOS biti zapamćena kao orijentacijsko ispitivanje, budući da je to prvi čvrsti klinički dokaz da terapija lijekom koja je posebno usmjerena na smanjenje upale može poboljšati srčane ishode.
Prepoznavanje upale kao novog cilja preventivnog liječenja zasigurno je razlog za optimizam, a možemo očekivati da će velika količina istraživanja sada biti usmjerena u tom smjeru. Međutim, također bismo trebali biti skeptični da će specifični lijek koji se koristi u pokusu CANTOS - kanakinumab - ikada postati važna mogućnost liječenja kod osoba s povišenim rizikom od kardiovaskularnih bolesti.
Upala i ateroskleroza
Poznato je već desetljećima da upala igra ulogu u aterosklerozi , a specifično, upalne stanice su istaknuta značajka aterosklerotskih plakova. Unutar tih plakova, makrofagi (tip bijelih krvnih stanica) koji su uzimali oksidirani LDL kolesterol oslobađaju mnoštvo upalnih supstanci koje potiču upalu. Godinama se vjeruje da ta upala pomaže u porastu plaka, pa čak i lomljenju plaka. Ruptura plaka može biti kobna. Ruptura plaka obično je događaj koji konačno aktivira akutni koronarni sindrom , što dovodi do nestabilne angine ili srčanog udara .
Postoje također dokazi iz kliničkih ispitivanja koji snažno upućuju na to da je upala važna u određivanju ishoda osobe s aterosklerozom. Konkretno, povišena razina krvi dvaju markera upale -C-reaktivnog proteina (CRP) i interleukina-6-povezana je s povećanim rizikom od srčanih napada i drugih kardiovaskularnih događaja.
Nadalje, istraživanja pokazuju da lijekovi statina - koji su poznati za smanjenje razine kolesterola, ali koji također smanjuju upalu - djelotvorni su u poboljšanju kliničkih ishoda visokorizičnih pojedinaca koji imaju visoku razinu CRP-a, čak i kada nivo nivoa kolesterola nije osobito povišen. (Mnogi stručnjaci vjeruju da je to zato što statini rade mnogo više od "samo" smanjenja kolesterola, što ih čini jedinstvenima u snižavanju kardiovaskularnog rizika. Pročitajte što čini statine "drukčije". )
Međutim, sve do studije CANTOS, nijedna klinička studija nikada nije dokazala da bi smanjenje vaskularne upale, bez smanjenja razine kolesterola, poboljšalo kliničke ishode.
Provođenje CANTOS-a
Ispitivanje CANTOS iskoristilo je jedinstveni lijek koji cilja specifičnu komponentu upalnog odgovora. Canakinumab je monoklonalno antitijelo koje inhibira interleukin-1b, citokin koji je kritično važan u upalnom putu povezanom s interleukin-6. Kanakinumab je odobren nekoliko godina za liječenje određenih teških reumatoloških poremećaja, ali nikada nije bio korišten za liječenje kardiovaskularnih bolesti.
U pokusu CANTOS, preko 10.000 ljudi koji su preživjeli srčani udar i koji su imali povišenu razinu CRP-a, randomizirani su za primanje injekcija kanakinumaba ili placeba.
Nakon prosječnog 3,7 godina praćenja, ljudi koji su randomizirani da prime 150 mg injekcija kanakinumaba (ali ne i oni koji su dobili 50 mg ili 300 mg) imali su statistički smanjeni rizik od kardiovaskularnih događaja (mjereno kompozitnom krajnjom točkom koji se sastoji od nefatalnog srčanog udara, ne-fatalnog moždanog udara ili kardiovaskularne smrti). Kanakinumab ne utječe na ukupnu smrtnost.
Dobit koja je postignuta s 150 mg injekcija, dok je statistički značajna, bila je relativno male magnituda, i marginalnog kliničkog značaja. U placebo skupini bilo je 4,11 kliničkih događaja na 100 osoba godišnje, nasuprot 3,86 događaja na 100 osoba godina u ljudi koji su primali 150 mg kanakinumaba.
Drugim riječima, apsolutno smanjenje rizika u ispitivanoj populaciji bilo je manje od 1 posto nakon gotovo četiri godine liječenja. Iako ova razina koristi nije vrlo impresivna, ona je i dalje statistički značajna. Stoga rezultati istraživanja CANTOS jasno upućuju po prvi put da protuupalna terapija može poboljšati ukupne kardiovaskularne ishode kod osoba s visokim rizikom.
Ponovno je istaknuto da kanakinumab nije ranjeni protuupalni lijek. Umjesto toga, ciljana je na određeni i jedinstveni aspekt upalne kaskade. Nije nimalo jasno da bi lijekovi koji utječu na druge aspekte upale također bili korisni. U stvari, dobro je poznato da nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIDS) izgledaju pogoršavaju rizik kardiovaskularnog sustava. Dakle, vidljiva kardiovaskularna korist vidljena s kanakinumabom ne odnosi se na druge protuupalne lijekove.
Kao strani napomena, ljudi u pokusu CANTOS koji su primili kanakinumab imali su smanjeni rizik od smrti od raka pluća - drugo stanje u kojem se smatra da upala ima važnu ulogu. Tako je suđenje CANTOS također otvorilo novi put za istraživanje upale i raka.
Najveći štetni događaj s kanakinumabom u pokusu CANTOS bio je mali, ali statistički značajan porast smrti zbog infekcija. Budući da je često potreban snažan upalni odgovor u borbi protiv infekcija, taj nalaz nije bio veliko iznenađenje.
Što sve to znači
Sumnjivo je da će pokus CANTOS dovesti do rasprostranjenog korištenja kanakinumaba za smanjenje kardiovaskularnih događaja kod ljudi koji su pod visokim rizikom. Ne samo da stvarna klinička korist od kanakinumaba izgleda prilično marginalna, ali i ovaj lijek je izvanredno skup. Trenutačno liječenje kanakinumabom kod ljudi s teškim reumatološkim uvjetima košta oko 200.000 dolara godišnje. Skromni stupanj kardiovaskularne koristi vidljiv u pokusu CANTOS gotovo sigurno neće opravdati upotrebu tako skupog lijeka.
Dakle, najvjerojatnije, značaj studije CANTOS nije da je identificirala specifičnu novu preventivnu terapiju za bolesti srca, nego da je identificirala novi cilj istraživanja.
Do sada je smanjenje kardiovaskularnog rizika s lijekovima prilično ograničeno na snižavanje kolesterola (uglavnom statinima), a možda i inhibiranje tromboze (s aspirinom ). Sada se čini jasnije nego ikada prije, da potiskivanje specifičnih aspekata upalnog odgovora unutar krvnih žila također može smanjiti učestalost kardiovaskularnih katastrofa.
Očekuje se da će farmaceutske tvrtke brzo iskoristiti ovaj novi pristup terapiji i uvelike pojačati razvoj drugih agenasa koji mogu ublažiti upalu vaskularnih bolesti. Ako ovaj napor ukloni bilo što slično onome što mnogi stručnjaci sada predviđaju, proces suđenja CANTOS-a uistinu će se s vremenom smatrati velikim otkrićem u liječenju kardiovaskularnih bolesti - bez obzira na to može li se upotreba kanakinumaba ikada postati uobičajena.
Riječ od
Sada se čini gotovo sigurno da upala igra važnu ulogu u razvoju ateroskleroze, te u ishodu ljudi koji imaju aterosklerotsku vaskularnu bolest. Provođenje CANTOS-a pokazalo je da ciljanu terapiju usmjerenu na specifične aspekte upalnog odgovora može značajno poboljšati ishod ljudi visokog rizika.
Dok kanakinumab - lijek koji se koristi u pokusu CANTOS - nikad ne može doći u široko korištenje za kardiovaskularne bolesti, istraživači su sada uspostavili novi put za liječenje ove bolesti. U nadolazećim godinama možemo očekivati puno više o upalu kao uzroku ateroskleroze i o novim terapijama usmjerenim na suzbijanje ove upale.
> Izvori:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Leducq Transatlantska mreža na aterotrombozu. Upala u aterosklerozu: od patofiziologije do prakse. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Anti-upalne terapije s kanakinumabom za aterosklerotsku bolest. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Ateroskleroza: trenutna patogeneza i terapijske mogućnosti. Nat Med 2011; 17: 1410.