Bisfosfonati i denosumab za metastaze kosti i terapiju adjuvantom
Rak koji se proširio na kosti (metastaze kostiju) vrlo je uobičajen i može uzrokovati veliku bol i onesposobljenost povezanu s prijelomima i drugim komplikacijama. U posljednjih nekoliko godina lijekovi koji se nazivaju sredstvima za modificiranje kostiju preporučuju se za mnoge vrste raka za liječenje metastaza kosti čim se dijagnosticiraju. U ovoj postavci, ti lijekovi ne samo da smanjuju rizik od prijeloma, već mogu, u nekim slučajevima, poboljšati opstanak.
Kao sekundarna korist, obje kategorije lijekova koji modificiraju kosti imaju svojstva protiv raka. Što trebate znati o lijekovima kao što su Zometa i denosumab ako živite s metastaziranim rakom?
Metastaze kostiju protiv raka kostiju
Kada ljudi čuju o raku u kostima, to može biti vrlo zbunjujuće. Većinu vremena kada ljudi govore o "raku kostiju", oni se odnose na metastaze kostiju; rak koji je započeo u drugom dijelu tijela i proširio se na kosti. Dok ti ljudi mogu koristiti termin "rak kostiju", rakovi koji se šire kostima ne smatraju se karcinomom kostiju. Na primjer, rak dojke koji se proširio na kosti ne naziva se rak kosti, nego "rak dojke metastazirajući na kosti" ili raka dojke s metastazama kostiju. Primarni karcinom kosti je mnogo rjeđi od metastaza kosti. Pod mikroskopom, karcinom kostiju pokazuju kancerozne koštane stanice. Nasuprot tome, kod metastaza kostiju stanice raka u kost su ista tkiva kao izvorni rak; kancerogenih stanica dojki u slučaju raka dojke, kanceroznih plućnih stanica u kostima (s rakom pluća) i tako dalje.
Kod primarnog karcinoma kosti obično postoji jedan tumor u jednoj kosti. Kod metastaza kosti često se dokazuje rak u različitim područjima kostiju ili u nekoliko različitih kostiju.
Rakovi koji se mogu proširiti na kosti
Postoje mnogi rakovi koji se mogu širiti na kost najčešći su rak dojke, rak pluća, rak prostate i multipli mijelom.
Ostali rakovi koji se mogu proširiti na kosti uključuju rak bubrega, rak želuca, rak mjehura, rak uterusa, rak štitnjače i rak debelog crijeva.
Metastaze kostiju javljaju se u otprilike 70% žena s metastaziranim karcinomom dojke (kosti su najčešći site metastaza), a metastaze kostiju iz raka dojke značajan su uzrok boli i invaliditeta kod tih žena (i muškaraca). Za mnoge od tih ljudi, metastaze kostiju prvi su znak da se rak ponovo pojavio nakon godina ili desetljeća remisije. Neki od hormonskih tretmana koji se koriste za karcinom dojke (kao što su inhibitori aromataze) mogu dovesti do gubitka kostiju, dodatno složenjem problema. Najčešći kosti na koje se širi raka dojke su kralježnica, rebra, zdjelica i kosti gornjih nogu i ruku.
Uobičajene su i metastaze kostiju iz raka pluća , koje utječu na otprilike 30 do 40 posto osoba s naprednim rakom pluća. Kosti najčešće zahvaćaju kralježnicu, zdjelicu i kosti gornjih nogu i ruku. Rak pluća je prilično jedinstven u tome što se metastazi mogu pojaviti kosti u rukama i nogama. Među ljudima s metastazama kostiju iz raka pluća, 22 do 59 posto će doživjeti "događaj povezan s kosturima", poput frakture.
Metastaze kostiju također su česte kod naprednog raka prostate . Kao i kod žena s karcinomom dojke, hormonska terapija s terapijom deprivacije androgena također može oslabiti kosti. Četiri od pet muškaraca s metastaznim karcinomom prostate imat će metastaze u kost. Zajedničko mjesto metastaza su kukovi, kralježnice i zdjelične kosti.
Uobičajene su metastaze kostiju iz višestrukog mijeloma . Na rendgenskoj snimci, kosti uzimaju izgled koji se pojede od moljaca. Kada višestruki mijelom invadira kosti, stanice raka inhibiraju stanice koje stvaraju koštane srži (osteoblasti) i stimuliraju stanice koštane stanice koje razgrađuju kost (osteoklasti). Višestruki mijelom obično se nalaze u većim kostima poput kralježnice, lubanje, zdjelice, rebara i većih kostiju nogu.
Vrste metastaza kostiju
Postoje dvije glavne vrste metastaza kostiju: osteolitički i osteoblastični. Kod osteolitičkih metastaza, tumor uzrokuje kvar (lizu) kostiju. Osteolitičke metastaze se vide s multiplim mijelomom kao i solidnim tumorima kao što je karcinom dojke. Osteoblastičke metastaze rezultiraju povećanom proizvodnjom kosti i najčešće se vide kod raka prostate. Većina raka ima obje vrste metastaza kostiju, iako 80 do 85 posto metastaza s karcinomom dojke osteolitički. Vjerojatnije je da će prijelomati u kostima s osteolitičkim metastazama nego osteoblastične metastaze.
Komplikacije iz koštanih metastaza
Metastaze kostiju uvelike smanjuju vašu kvalitetu života s rakom, ali novi tretmani čine razliku za mnoge ljude. Ne samo da metastaze kostiju znači da se rak proširio i da više nije izlječiv, već može dovesti do nekoliko komplikacija.
Bolovi od metastaza kostiju mogu biti vrlo teški i često zahtijevaju liječenje opojnim sredstvima protiv boli zajedno s protuupalnim lijekovima.
Metastaze koštane mase također povećavaju vjerojatnost prijeloma na područjima kosti koja je oslabljena tumorom. Kada se prijelom dogodi u kostima s metastaziranim rakom, naziva se patološka fraktura. Patološke frakture mogu se pojaviti uz vrlo blage ozljede. Uz predispoziciju za prijelome, metastaze kostiju mogu otežati liječenje kostiju.
Kada se pojavljuju metastaze na donjoj kralježnici, može doći do stanja usporavanja nazvane kompresijom leđne moždine. Rak u kralješcima može dovesti do propadanja i kompresije živaca koji putuju iz leđne moždine u donju polovicu tijela. Simptomi uključuju bol u leđima koji zrače niz nogu, slabost i ukočenost nogu te gubitak kontrole crijeva i / ili mjehura. Izvanredno liječenje zračenjem ili kirurškim zahvatom može stabilizirati kralježnicu kako bi se izbjeglo trajno onesposobljavanje.
Može doći do hiperkalcemije maligne bolesti ili visoke razine kalcija u krvi zbog oslobađanja kalcija iz uništenih dijelova kosti u krvotok. Smatra se da će 10 do 15 posto osoba s naprednim tumorom patiti od ovog stanja (što ima i druge uzroke kao i metastaze kostiju).
Gubitak pokretljivosti zbog prijeloma ne samo da smanjuje kvalitetu života, već vas može riskirati i za druge probleme. Rizik od krvnih ugrušaka kod osoba s rakom već je povećan, a nepokretnost povećava rizik od razvoja dubokih venskih tromboza ili plućne emboli
Tretmani za metastaze kostiju
Trenutno postoji mnogo različitih opcija za liječenje koštanih metastaza. Neki od općih tretmana koji se koriste za metastatski rak mogu također smanjiti metastaze kostiju. Ti tretmani mogu uključivati kemoterapiju , ciljane terapije, monoklonska protutijela i lijekove za imunoterapiju . Postoje i tretmani koji se posebno odnose na kost metastaze. To uključuje:
- Radioterapija: Radioterapija je lokalna terapija i može značajno smanjiti bol i vjerojatnost nastanka prijeloma.
- Radiopharmaceuticals: Radiopharmaceutics su lijekovi u kojima je čestica zračenja pričvršćena na drugu kemikaliju koja se zatim može ubrizgati u krvotok. Primjeri uključuju Stroncij-89 i Radium-223. Budući da se te čestice zračenja provode kroz krvotok na sve kosti u tijelu, one mogu biti posebno učinkovite za osobe s mnogim ili raširenim metastazama.
- Kirurgija: Kirurgija može biti potrebna za stabilizaciju prijeloma ili stabilizaciju oštećenih kostiju kako bi se spriječio prijelom.
- Stereotaktička radioterapija (SBRT) i terapija protonskim snopom : Za jednu ili samo nekoliko metastaza (oligometastatska bolest), iskorjenjivanje metastaza s tretmanima kao što je stereotaktna radioterapija tijela ili protonska terapija, može se napraviti s kurativnim pokušajem, ali to je vrlo neuobičajeno.
- Djelatnici koji mijenjaju kosti: O njima će se raspravljati u nastavku.
Lijekovi za metastaze koštane mase (agensi za izmjenu kostiju)
Postoje dvije osnovne klase lijekova koji se koriste za liječenje metastaza kostiju. To uključuje bisfosfate (kao što je Zometa) i denosumab. Liječenje kostiju preporučuje se svakome tko ima karcinom dojke metastazirajući u kost, a često se koristi i kod ostalih čvrstih tumora (poput raka pluća). Drugi tretmani (poput terapije zračenjem) obično su potrebni uz lijekove za suzbijanje boli.
Djelatnici koji mijenjaju kosti mogu pomoći ljudima s rakom na nekoliko načina.
- Oni mogu ojačati kosti pogođene metastazama kako bi se smanjila bol i rizik od prijeloma
- Mnogi od tretmana koji se koriste za karcinom dojke i rak prostate mogu povećati rizik od osteoporoze, a zajedno s metastazama kosti predisponiraju ljude na prijelome. To je osobito važno jer ljudi sada žive duže od raka.
- Zbog njihovog utjecaja na mikrookruženje kostiju, sredstva za modifikaciju kostiju mogu smanjiti rizik od metastaza kosti koji se pojavljuju na prvom mjestu (s rakom dojke i moguće raka prostate do sada). Rizik od metastaza kostiju smanjen je za jednu trećinu, dok je stopa smrtnosti pala za jedan šesti.
- U novijim istraživanjima koja promatraju agense koji modificiraju kosti s rakom pluća, čini se da ti lijekovi mogu poboljšati i progresiju i opstanak.
Bisfosfonati (Zometa)
Bisfosfonati su lijekovi koji su se prvi put koristili za liječenje osteoporoze i kasnije zabilježeni da pomažu kod metastaza kostiju. Kada se rabi za rakove koji se proširili na kosti, oni mogu raditi dvostruko. Ne samo da mogu smanjiti gubitak koštane mase, već imaju učinke protiv raka. Oni djeluju suzbijanjem kostiju radi poboljšanja gustoće kostiju.
Bisfosfonati najčešće korišteni za metastaze kosti uključuju:
- Zometa (zoledronska kiselina): Zometa je intravenski lijek koji se koristi za metastaze kostiju iz mnogih različitih vrsta raka.
- Aredia (pamidronat) : Aredia je intravenski bisfosfonat. Odobrena je za karcinom dojke i višestruki mijelom.
Najčešće nuspojave Zometa i Aredia su blagi sindrom sličan gripi prvih nekoliko dana nakon infuzije. Druge manje uobičajene nuspojave bifosfonata koji se daju intravenozno mogu uključivati oštećenje bubrega, niske razine kalcija, mišića, zglobova i / ili bolova u kostima (koje mogu nastati bilo kada nakon tretmana), neobične frakture femura i atrijsku fibrilaciju. Bisfosfonati se ne preporučuju za osobe oboljele od bubrega.
Neuobičajeni, ali ozbiljni štetni događaj povezan s uporabom Zometa (i drugih bisfosfonata) je osteonekroza čeljusti. Ovo stanje je karakterizirano progresivnim slomom područja kostiju u mandibuli ili maksili i može biti izazov. Nije točno točno koliko se često javlja stanje, ali je rizik od otprilike 2% pronađen kod žena koje su bile liječene Zometom kao adjuvantna terapija za rani tumor dojke. Osteonecrosis se može pojaviti kod bilo kojeg lijeka u kategoriji bisfosfonata, ali 94 posto slučajeva se nalazi kod intravenoznih bifosfonatnih lijekova i vrlo je rijetko kod oralnih lijekova.
Osteonecrosis čeljusti je vjerojatnije ako ljudi pate od bolesti desni, imaju loše stomatološke higijene ili prođu stomatološke postupke kao što je vađenje zuba. Postoje dokazi da raspoređivanje stomatološkog pregleda svaka tri mjeseca i korištenje preventivnih antibiotika za postupke kao što je vađenje zuba može smanjiti rizik. Opcije liječenja uključuju kombinaciju operacija, ispiranja, antibiotika i tretmana s hiperbaričnim kisikom.
Bisfosfonati su također odobreni za žene u postmenopauzi s ranog stadija karcinoma dojke. U kliničkim ispitivanjima Zometa je otkriveno da smanjuje rizik od razvoja metastaza kosti za jednu trećinu i rizik od smrti za jednu šesti.
Denosumab (Xgeva i Prolia)
Xgeva i Prolia (denosumab) su monoklonsko protutijelo (umjetno protutijelo) koje može smanjiti komplikacije (poput prijeloma) povezanih s metastazama kosti. Postoje dvije formulacije ovog lijeka koji imaju nešto drugačije indikacije s rakom. Daju se injekcijom svaka četiri tjedna.
Denosumab djeluje vezanjem i inaktivacijom receptora na protein (RANKL) koji regulira pregradnju kostiju. Postoje dvije glavne vrste stanica u kostima: osteoblasti koji uzrokuju rast kosti i osteoklasti koji razgrađuju kost. Denosumab inhibira osteoklast i povećava gustoću kostiju.
U pregledu studija iz 2016, denosumab je procijenjen u tri odvojena klinička ispitivanja gledajući svoju ulogu u karcinomu dojke, raku prostate i treću studiju kod ljudi koji su imali više mieloma ili solidnih tumora, a ne raka dojke ili prostate. Kod raka dojke i raka prostate, denosumab je bio bolji od Zometa u smanjenju rizika od prijeloma povezanih s metastazama kosti. S višestrukim mijelomom i drugim čvrstim tumorima (takav denosumab bio je otprilike ekvivalentan učinkovitosti Zometa.
Kod raka pluća, istraživanje iz 2015. godine pokazalo je da je u usporedbi s Zometom denosumab smanjuje rizik od prijeloma koji se javlja za 17 posto. Također se čini da odgađa razvoj metastaza kostiju, smanjuje rast skeleta tumora i poboljšava vrijeme preživljavanja za malo više od mjesec dana.
Denosumab je također pronađen da smanjuje rizik od osteoporoze povezane s liječenjem u karcinomu dojke i raka prostate (povezano s primjenom aromataznih inhibitora u karcinomu dojke i terapijom deprivacije androgena u karcinomu prostate),
Nuspojave denosumaba slične su bisfosfonatima, ali ti lijekovi imaju veću vjerojatnost da će rezultirati niskom razinom kalcija u dugotrajnoj uporabi. Zbog toga se često preporučuje uzimanje dodataka kalcija i vitamina D. Za razliku od bisfosfonata, denosumab se može koristiti u osoba s oštećenom funkcijom bubrega. Kao i kod bisfosfonata, postoji mali rizik od osteonekroze čeljusti s tim lijekovima.
Smjernice za agense koji mijenjaju kosti s koštanim metastazama
Istraživanja o modifikaciji kostiju dovela su do smjernica za neke vrste raka.
Za metastazni karcinom dojke, s metastazama kosti, smjernice Američkog društva kliničke onkologije iz 2017. godine preporučuju da se žene liječe s jednim od sljedećih lijekova čim se otkrivaju metastaze kostiju:
- Xgeva ili Prolia 120 mg subkutano svaka 4 tjedna
- Aredia 90 mg IV svakih 3 do 4 tjedna
- Zometa 4 mg IV svakih 12 tjedana ili svaka 3 do 4 tjedna
Za karcinom prostate, smjernice za kliničku praksu 2017. također su preporučale pokretanje agensa za modifikaciju kosti u vrijeme dijagnoze metastaza kostiju. Opcije uključuju:
- Xgeva / Prolia (denosumab) 120 mg subkutano svaka 4 tjedna
- Zometa 4 mg IV svakih 12 tjedana ili svaka 3 do 4 tjedna
Svi ostali čvrsti tumori s metastazama kosti mogu se liječiti jednim od sljedećih:
- Zometa 4 mg IV svaka 3 do 4 tjedna
- Denosumab 120 mg subkutano svaka 4 tjedna
Prije početka liječenja
Prije početka liječenja bilo s denosumabom ili bisfosfonatima, preporučuje se da ljudi imaju temeljitu zubarsku pretragu koja traži dokaze o bolesti desni i da se prije započinjanja ovih lijekova mora obaviti svaki zubni zahvat koji je potreban.
Donja linija na lijekove koji modificiraju kosti za metastaze kostiju iz čvrstih tumora
Metastaze koštane mase su izazovne za mnoge ljude s metastaziranim rakom i mogu smanjiti kvalitetu života i preživljavanje. Bone-modifying agents su relativno novi pristup i sada se preporučuju rano nakon dijagnoze metastaza kostiju za mnoge vrste raka.
Bisfosfonati kao što su Aredia i Zometa mogu smanjiti rizik od prijeloma, a zatim uzrok boli i nepokretnosti. Denusomab je učinkovit u smanjenju fraktura i može biti nešto bolji od bisfosfonata za karcinom dojke i prostate. Obje klase lijekova nose neuobičajeni rizik od osteonekroze čeljusti, a prije pokretanja tih lijekova preporučuje se pažljiv zubni pregled koji traži znakove bolesti desni.
Osim smanjenja rizika prijeloma, ovi lijekovi mogu pomoći u ispravljanju gubitka kosti zbog hormonalnih terapija za raka dojke i prostate. Čini se da oba IV bisfosfonata i denosumaba imaju značajnu aktivnost protiv raka, čime se povećavaju prednosti za ljude koji odluče koristiti ove lijekove. U stvari, osim osoba s metastaziranim karcinomom dojke, Zometa se sada preporučuje za rak ranice u ranoj fazi kao terapija adjuvantom kako bi se smanjila vjerojatnost da će se rak dojke proširiti na kosti na prvom mjestu.
> Izvori:
> Beth-Tasdogan, N., Mayer, B., Hussein, H., i O. Zolk. Intervencije za liječenje osteonekroze čeljusti povezane s lijekovima. Cochrane baza podataka sustavnih pregleda . 2017. 10: CD012432.
> Coleman, R. Utjecaj ciljanih tretmana na kosti na skeletni morbiditet i opstanak raka dojke. Onkologija (Williston Park) . 2016. 30 (8): 695-702.
> Dhesy-Thind, S., Fletcher, G., Blanchette, P. et al. Korištenje pomoćnih bisfosfonata i drugih agensa za promjenu kosti u karcinomu dojke: CancerCare Ontario i American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Časopis za kliničku onkologiju . 2017. 35 (18): 2062-2081.
> Gravalos, C., Rodriquez, C., Sabino, A. i sur. Klinička smjernica SEOM za metastaze kostiju iz čvrstih tumora (2016). Klinička i translacijska onkologija . 2016. 18 (12): 1243-1253.
> Gul, G., Sendur, M., Aksoy, S., Sever, A., i K. Altundaq. Sveobuhvatni pregled denosumaba za metastazu koštane mase u bolesnika s krutim tumorima. Trenutna medicinska istraživanja i mišljenja . 2016. 32 (1): 133-45.